Афинитор: инструкция по применению, отзывы, аналоги

Диабет: ограничения в приеме ЛС

Существует мнение, что сахарный диабет — это не только болезнь, но и образ жизни. Страдающим этим заболеванием людям приходится постоянно контролировать рацион, уровень физической активности и массу тела. Также диабетикам следует с особой тщательностью следить за режимом приема препаратов — как гипогликемических, так и многих других. Дело в том, что целый ряд лекарственных веществ способен оказывать влияние на углеводный обмен и содержание глюкозы в крови — и в большую, и в меньшую сторону — а значит, влиять на течение сахарного диабета и самочувствие человека. Представители каких фармакологических групп могут ухудшать гликемический контроль и какие ограничения к их применению при сахарном диабете существуют? Ответу на этот вопрос и посвящен наш сегодняшний материал.

Препараты, способные провоцировать гипергликемию

Кортикостероиды

Глюкокортикостероиды способны препятствовать действию инсулина и стимулировать глюконеогенез, особенно в печени, что приводит к общему повышению выработки глюкозы [1]. При нормальном углеводном обмене это свойство стероидов не сопровождается изменениями гликемии: бета-клетки поджелудочной железы способны вырабатывать достаточное количество инсулина, чтобы компенсировать избыток глюкозы. Однако при сахарном диабете, когда уровень инсулина снижен, а чувствительность к нему тканей нарушена, организм не способен нивелировать влияние стероидов на обмен глюкозы. Поэтому на фоне приема кортикостероидов при сопутствующей гипергликемии у больных диабетом или предиабетом (нарушением толерантности к глюкозе) может увеличиваться уровень глюкозы в крови и повышаться потребность в инсулине или пероральных противодиабетических препаратах [1, 2].

Выраженность гипергликемического эффекта у разных кортикостероидов варьируется: наиболее мощное действие оказывают преднизолон и дексаметазон. Однако ограничения есть к системному приему большинства стероидов [3].

Ограничения:

    , метилпреднизолон, дексаметазон и бетаметазон противопоказаны к применению при сахарном диабете запрещен при декомпенсированном тяжелом течении диабета разрешен при нарушениях углеводного обмена, однако в инструкции по применению подчеркивается вероятность развития сахарного диабета на фоне приема препарата [3].

Атипичные антипсихотические препараты

Препараты этой группы довольно широко используются для лечения шизофрении и более распространенных психических расстройств, например, рекуррентной депрессии. Они могут проявлять целый ряд серьезных побочных эффектов, среди которых — нарушение обмена глюкозы. Его выраженность может быть настолько велика, что на фоне приема антипсихотиков существует вероятность развития сахарного диабета или даже диабетического кетоацидоза [1].

Считается, что гипергликемия на фоне приема антипсихотиков развивается из‑за изменения регуляции уровня глюкозы и инсулина, а также нарушения липидного обмена. Определенную роль играет способность препаратов этой группы стимулировать аппетит и способствовать увеличению массы тела. С повышением веса резко увеличивается объем жировой ткани, что приводит к снижению чувствительности к инсулину и, как следствие, к развитию сахарного диабета [4]. Известно, что с каждым килограммом лишнего веса риск сахарного диабета 2‑го типа увеличивается на 4,5 % [4].

Следует отметить, что выраженность негативного влияния атипичных антипсихотиков на углеводный обмен различна. С наиболее высоким риском нарушения гликемии связан оланзапин. Препаратами «промежуточного» риска считаются рисперидон и кветиапин, а наименьшее воздействие на углеводный обмен оказывают арипипразол и зипразидон [2, 4].

Ограничения

Оланзапин при сахарном диабете назначается с осторожностью. Остальные атипичные антипсихотики, включая клозапин, согласно инструкциям, применяются без ограничений [3].

Тиазидные диуретики

Тиазидные (гидрохлоротиазид) и тиазидоподобные диуретики широко применяются для лечения артериальной гипертензии, в том числе и у больных с сахарным диабетом. Их назначают несмотря на то, что эти ЛС способствуют развитию гипергликемии, а в некоторых случаях и вовсе индуцируют развитие новых случаев сахарного диабета [1].

Гипергликемия на фоне приема диуретиков этой группы развивается за счет реализации нескольких механизмов. Во-первых, препараты вызывают гипокалиемию, способствующую усилению транспорта через мембраны бета-клеток, что ведет к нарушению секреции инсулина. Во-вторых, на фоне их приема происходит активация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы и, как следствие, ухудшается кровоток в поперечно-полосатой мускулатуре и снижается утилизация глюкозы. Это способствует гипергликемии и росту инсулинорезистентности [1].

Однако, есть и хорошие новости. Во-первых, влияние препаратов этого ряда на уровень гликемии дозозависимо, а для лечения артериальной гипертензии они применяются в низких дозировках. А во‑вторых, тиазидоподобный диуретик индапамид практически не оказывает негативного влияния на метаболизм глюкозы, и его применение при сахарном диабете сводит к нулю вероятность гипергликемии [1].

Ограничения

  • Гидрохлоротиазид — противопоказан при сахарном диабете — противопоказан при тяжелых формах сахарного диабета — применяется с ограничением при сахарном диабете в стадии декомпенсации. Подчеркивается важность контроля концентрации глюкозы в крови у всех больных диабетом, особенно при наличии гипокалиемии [3].

Статины

Статины — ключевые препараты, применяющиеся для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний. Несомненно, они назначаются и при диабете, несмотря на их так называемое диабетогенное действие. Результаты исследований свидетельствуют, что статины способны вызывать развитие сахарного диабета. Впрочем, гипергликемический эффект статинов довольно «скромен»: для развития одного случая сахарного диабета необходимо пролечить розувастатином в дозе 20 мг 167 пациентов на протяжении 5 лет [1].

Негативное влияние на уровень глюкозы и возможность повышения гликемии на фоне применения уже внесены в инструкции по применению статинов [1]. К сожалению, этот побочный эффект характерен для всего класса препаратов, причем разница в выраженности гипергликемического действия у разных его представителей отсутствует.

Механизм развития диабетогенного эффекта статинов комбинированный. Препараты подавляют секрецию инсулина за счет снижения чувствительности бета-клеток к глюкозе и уменьшают чувствительность к инсулину в мышцах. Диабетогенное действие статинов зависит от дозы: риск развития диабета увеличивается с повышением дозировок.

Примечательно, что вероятность возникновения диабета при приеме гиполипидемических средств группы статинов повышена не у всех потребителей. Риск гипергликемического эффекта намного выше при повышении уровня глюкозы в крови, увеличении содержания триглицеридов, ожирении (ИМТ ≥30 кг/м 2 ), артериальной гипертензии и в пожилом возрасте. Повышение риска статин-индуцированного диабета связано и c рядом других факторов, в число которых входит женский пол больного [1].

Несмотря на доказанный диабетогенный эффект, статины продолжают применяться у пациентов с диабетом, поскольку очевидно, что риск развития диабета на фоне их приема полностью нивелируется пользой — значительным снижением вероятности развития сердечно-сосудистых заболеваний и осложнений.

Ограничений к применению статинов при диабете нет, однако в инструкциях подчеркивается возможность развития сахарного диабета 2‑го типа на фоне приема препаратов [3].

Читайте также:
Аджисепт: инструкция по применению, отзывы, аналоги

Никотиновая кислота

Витамин РР, или ниацин, участвует во многих окислительно-восстановительных реакциях, образовании ферментов, обмене липидов и углеводов в клетках. Препарат превращается в организме в никотинамид, участвующий в обмене жиров, белков, аминокислот, пуринов, тканевом дыхании и процессах биосинтеза.

Негативное влияние на гликемию выражается в способности повышать уровень глюкозы в плазме крови и гликированного гемоглобина за счет развития резистентности к инсулину и уменьшения секреции инсулина бета-клетками поджелудочной железы [1]. Для человека, страдающего диабетом, такое влияние может оказаться критичным.

Ограничения

При сахарном диабете запрещено принимать никотиновую кислоту в высоких дозах. Также считается нецелесообразным назначать препарат для коррекции дислипидемии при нарушении углеводного обмена. В инструкции также отмечено, что никотиновая кислота способна уменьшать гипогликемический эффект сахароснижающих препаратов [3].

Препараты, которые могут вызывать гипогликемию

Бета-адреноблокаторы

Представители этой группы могут ослаблять опосредованное β2‑адренорецепторами высвобождение глюкозы из печени в ответ на гипогликемию. Наряду с этим бета-адреноблокаторы «смазывают» клиническую картину, уменьшая выраженность адренергически опосредованных симптомов критического падения уровня сахара, за исключением потливости. Напомним, к адренергическим клиническим проявлениям гипогликемии относятся нарушение сердечного ритма, возбуждение, беспокойство, мышечная дрожь, бледность кожных покровов и повышение давления [5].

Таким образом, при приеме бета-адреноблокаторов гипогликемия может быть более длительной и к тому же менее заметной, что вдвойне опасно. Поэтому в идеале при сопутствующем сахарном диабете должны применяться только селективные β1‑блокаторы, например, бисопролол [5].

Ограничения

  • Неселективные бета-блокаторы — пропранолол и соталол — могут применяться с осторожностью, при контроле гликемии.
  • Селективные β1‑блокаторы (бисопролол, метопролол, карведилол) также применяются с ограничением, то есть при контроле уровня глюкозы в крови [3].

605x340.jpg

ГЛЮКОМЕТР КОНТУР ПЛЮС УАН — ВЗГЛЯНИТЕ НА ДИАБЕТ В НОВОМ СВЕТЕ!

Для людей с диабетом, которые хотят эффективно управлять заболеванием

  • Умная система из Глюкометра «Контур Плюс Уан» и бесплатного Приложения Contour Diabetes («Контур Диабитис») помогает лучше управлять диабетом*
  • Функция «Умная подсветка» помогает быстро интерпретировать результаты и получать подсказки к действиям
  • Данные по уровню глюкозы крови автоматически попадают в Приложение с возможностью выгрузки отчетов — больше не нужно вести бумажный дневник
  • Система помогает заботиться о близких с помощью дистанционного контроля

ИМЕЮТСЯ ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ. ПЕРЕД ПРИМЕНЕНИЕМ НЕОБХОДИМО ОЗНАКОМИТЬСЯ С ИНСТРУКЦИЕЙ

№ ФСЗ 2008/02237 от 18.12.2018 г., № РЗН 2015/2584 от 17.12.2018 г.

* Freckmann G. et all. User Performance Evaluation of Four Blood Glucose Monitoring Systems Applying ISO 15197:2013 Accuracy Criteria and calculation of Insulin Dosing Errors. Diabetes Ther. 2018 Apr; 9 (2): 683–697

Антибактериальные средства фторхинолонового ряда

Фторхинолоны тесно связаны с нарушением регуляции уровня глюкозы и инсулина. Гипогликемия считается классовым нежелательным эффектом препаратов этой группы [1]. Больше всего сообщений о развитии гипогликемии зафиксировано на фоне лечения гатифлоксационом, хотя считается, что индуцировать падение уровня сахара способны все представители фторхинолонов [5].

Гипогликемическое действие гатифлоксацина связывают с повышением уровня инсулина и снижением содержания глюкозы в крови. Другие фторхинолоны (ципрофлоксацин, левофлоксацин, моксифлоксацин, норфлоксацин, офлоксацин), по некоторым данным, также способны снижать уровень сахара в плазме.

Точный механизм сахароснижающего действия препаратов этой группы пока неизвестен. Зато очевидно, что фторхинолоны могут потенцировать действие различных сахароснижающих средств, в том числе препаратов сульфонилмочевины. Этот эффект не зависит от дозы и проявляется уже в течение первых трех дней антибиотикотерапии, провоцируя малосимптомные эпизоды гипогликемии. Если лечение фторхинолонами продолжается дольше 3 дней, может развиваться тяжелая гипогликемия, требующая госпитализации [5].

Ограничения

  • Гатифлоксацин противопоказан при сахарном диабете
  • Остальные фторхинолоны могут применяться с осторожностью, при регулярном контроле уровня сахара в крови [3].

Салицилаты

НПВП-салицилаты, самым ярким представителем которых является ацетилсалициловая кислота, проявляют гипогликемический эффект, который наиболее выражен при совместном применении этих ЛС с препаратами для снижения уровня сахара в крови. Гипогликемия развивается за счет способности салицилатов повышать секрецию инсулина (особенно у больных сахарным диабетом 2‑го типа) и увеличивать чувствительность тканей к инсулину. Кроме того, препараты этой группы вытесняют сульфонилмочевину из связи с белками и одновременно блокируют ее выделение почками [5]. Этот механизм объясняет способность салицилатов увеличивать эффект гипогликемических препаратов.

Ограничения

В инструкции по применению ацетилсалициловой кислоты подчеркивается ее способность усиливать гипогликемический эффект сахароснижающих препаратов, что влияет на дозировку последних.

Заключение

В заключение хочется добавить, что фармспециалист, конечно, не уполномочен назначать рецептурные препараты и не несет ответственности за возможные лекарственные взаимодействия при приеме сахароснижающих средств. И тем не менее, ситуация, когда в одном рецепте выписаны, скажем, производное сульфонилмочевины гликлазид и ацетилсалициловая кислота или метформин с розувастатином, вполне реальна. Первостольник, отпуская препараты, обязан предупредить потребителя о влиянии лекарственной комбинации на уровень глюкозы в крови. А для этого нужно знать и помнить самые распространенные взаимодействия, что вполне реально, ведь, как вы смогли убедиться, список ограничений не очень велик. В конечном итоге можно посоветовать посетителю обраться к врачу с просьбой изменить дозировки препаратов или скорректировать их комбинацию.

Афинитор ® (Afinitor ® )

Приведенная научная информация является обобщающей и не может быть использована для принятия решения о возможности применения конкретного лекарственного препарата.

Владелец регистрационного удостоверения:

Произведено:

Первичная упаковка:

Вторичная упаковка и выпускающий контроль качества:

Лекарственная форма

Форма выпуска, упаковка и состав препарата Афинитор ®

Таблетки от белого до белого с желтоватым оттенком цвета, плоские, продолговатые, с фаской, с тиснением “NVR” на одной стороне и “LCL” – на другой.

1 таб.
эверолимус*2.5 мг

* стабилизированный с помощью 0.2% бутилгидрокситолуола – 0.005 мг.

Вспомогательные вещества: лактоза – 71.875 мг, кросповидон – 25 мг, гипромеллоза – 22.5 мг, лактозы моногидрат – 2.45 мг, магния стеарат – 0.625 мг, бутилгидрокситолуол – 0.055 мг.

10 шт. – блистеры (3) – пачки картонные.

Фармакологическое действие

Иммунодепрессант, ингибитор передачи пролиферативного сигнала. Иммуносупрессивное действие обусловлено ингибированием антиген-активированной пролиферации Т-клеток и, соответственно, клональной экспансии, вызываемой специфическими интерлейкинами Т-клеток, например, интерлейкином-2 и интерлейкином-15. Эверолимус ингибирует внутриклеточный сигнальный путь, который в норме приводит к клеточной пролиферации, запускаемой связыванием этих факторов роста Т-клеток с соответствующими рецепторами. Блокада этого сигнала эверолимусом приводит к остановке деления клеток на стадии G 1 клеточного цикла.

Читайте также:
Аллервэй: инструкция по применению, отзывы, аналоги

На молекулярном уровне эверолимус образует комплекс с цитоплазматическим белком FKBP-12. В присутствии эверолимуса происходит ингибирование фосфорилирования р70 S6 киназы, стимулируемой фактором роста. Поскольку фосфорилирование р70 S6 киназы находится под контролем FRAP (так называемого m-TOR ), эти данные позволяют предположить, что комплекс эверолимус-РКВР-12 связывается с FRAP. FRAP – это ключевой регуляторный белок, который управляет клеточным метаболизмом, ростом и пролиферацией; нарушение функции FRAP, таким образом, объясняет остановку клеточного цикла, вызываемую эверолимусом. Эверолимус имеет, таким образом, отличный от циклоспорина механизм действия. В доклинических моделях аллотрансплантации была показана более высокая эффективность комбинации эверолимуса с циклоспорином, чем при изолированном использовании каждого из них.

Помимо влияния на Т-клетки, эверолимус ингибирует стимулируемую факторами роста пролиферацию как гемопоэтических, так и негемопоэтических клеток (например, гладкомышечных клеток). Стимулируемая фактором роста пролиферация гладкомышечных клеток сосудов, которая запускается при повреждении эндотелиальных клеток и приводит к образованию неоинтимы, играет ключевую роль в патогенезе хронического отторжения.

Эверолимус является активным ингибитором роста и пролиферации опухолевых клеток, эндотелиальных клеток, фибробластов и гладкомышечных клеток кровеносных сосудов.

У пациентов с распространенным и/или метастатическим почечно-клеточным раком, прогрессирующим после предшествующей терапии ингибиторами тирозиновых киназ и/или цитокинами, эверолимус достоверно снижал риск прогрессирования заболевания и смерти больных на 67%. При применении эверолимуса выживаемость больных без прогрессирования заболевания составила 4.9 месяцев. В течение 6 месяцев у 36% больных, получавших эверолимус, не отмечалось прогрессирования заболевания. Считается, что применение эверолимуса позволяет значительно улучшить качество жизни пациентов (оценивалось влияние симптомов заболевания на различные сферы жизни пациента).

Фармакокинетика

После приема внутрь C max достигается через 1-2 ч. У пациентов после пересадки концентрация эверолимуса в крови пропорциональна дозе в диапазоне доз от 0.25 мг до 15 мг.

Соотношение концентрации эверолимуса в крови и его концентрации в плазме находится в пределах от 17% до 73% и зависит от значений концентрации в диапазоне от 5 до 5000 нг/мл. У здоровых добровольцев и пациентов с умеренными нарушениями функции печени связывание с белками плазмы составляет приблизительно 74%. V d в конечной фазе у пациентов после трансплантации почки, находящихся на поддерживающей терапии, составляет 342±107 л.

Эверолимус является субстратом CYP3A4 и Р-гликопротеина. Основными путями метаболизма, выявленными у человека, были моногидроксилирование и О-деалкилирование. Два основных метаболита образуются путем гидролиза циклического лактона. Ни один из них не имеет существенной иммуносупрессивной активности. В системном кровотоке находится в основном эверолимус.

После введения однократной дозы меченого радиоактивной меткой эверолимуса пациентам после трансплантации, получающим циклоспорин, большая часть (80%) радиоактивности определялась в кале, небольшое количество (5%) выделялось с мочой. Неизмененное вещество не определялось ни в моче, ни в кале.

У пациентов с умеренно выраженными нарушениями функции печени (класс В по шкале Чайлд-Пью) AUC эверолимуса увеличивалась. Показатель AUC положительно коррелировал с концентрацией сывороточного билирубина и увеличением протромбинового времени и отрицательно коррелировал с концентрацией сывороточного альбумина. Если концентрация билирубина составляла > 34 мкмоль/л, протромбиновое время >1.3 INR (пролонгирование > 4 сек) и/или концентрация альбумина составляла < 35 г/л, то наблюдалась тенденция к увеличению показателя AUC у пациентов с умеренно выраженной печеночной недостаточностью. При тяжелой печеночной недостаточности (класс С по шкале Чайлд-Пью) изменения AUC не изучены, но, вероятно, они такие же или более выраженные, чем при умеренной печеночной недостаточности.

Клиренс эверолимуса повышался в линейной зависимости от возраста пациента (от 1 до 16 лет), площади поверхности тела (0.49-1.92 м 2 ) и массы тела (11-77 кг). В равновесном состоянии клиренс составлял 10.2±3.0 л/ч/м 2 , T 1/2 – 30±11 ч.

У реципиентов почки и сердца в течение 6 мес после трансплантации была выявлена связь между базальной концентрацией эверолимуса и частотой подтвержденного биопсией острого отторжения и тромбоцитопении.

Трансплантация почки
С 0 (нг/мл)≤3.43.5-4.54.6-5.75.8-7.77.8-15
Отсутствие отторжения68%81%86%81%91%
Тромбоцитопения (10%9%7%14%17%
Трансплантация сердца
С 0 (нг/мл)≤3,53.6-5.35.4-7.37.4-10.210.3-21.8
Отсутствие отторжения65%69%80%85%85%
Тромбоцитопения (5%5%6%8%9%

Показания активных веществ препарата Афинитор ®

Профилактика отторжения трансплантата почки и сердца у взрослых реципиентов с низким и средним иммунологическим риском, получающих базовую иммуносупрессивную терапию (циклоспорин и ГКС).

Распространенный и/или метастатический почечно-клеточный рак (при неэффективности антиангиогенной терапии).

Афинитор

Афинитор

Профилактика отторжения трансплантата у взрослых реципиентов трансплантата почки и сердца с низким и средним иммунологическим риском, получающих базовую иммуносупрессивную терапию циклоспорином (в виде микроэмульсии) и ГКС.

Возможные аналоги (заменители)

Действующее вещество, группа

Лекарственная форма

Таблетки, таблетки диспергируемые

Противопоказания

Гиперчувствительность, детский возраст.

Как применять: дозировка и курс лечения

Внутрь, только с пищей или без нее (для минимальной вариабельности), сразу после трансплантации, одновременно с циклоспорином (микроэмульсия); таблетки проглатывают целиком, запивая стаканом воды (или в виде диспергируемых таблеток) по 0.75 мг 2 раза в сутки. Через 4-5 дней проводят коррекцию режима дозирования (на основе базальной концентрации эверолимуса).

При печеночной недостаточности (класс А или В по шкале Чайлд-Пью) дозу уменьшают в 2 раза (по сравнению со средней дозой) в случаях, когда имеется сочетание двух из показателей: билирубин более 34 мкмоль/л, альбумин менее 35 г/л, протромбиновое время более 1.3 по МНО (увеличение более 4 с). Дозу титруют, основываясь на терапевтический мониторинг.

Представителям негроидной расы (по ограниченной информации) может потребоваться более высокая доза для достижения такого же эффекта, как у остальных пациентов, получающих препарат в рекомендуемых для взрослых дозах.

Фармакологическое действие

Иммунодепрессивное средство, ингибитор пролиферативного сигнала. Оказывает иммуносупрессивный эффект путем ингибирования антиген-активированной пролиферации Т-клеток, клональной экспансии, вызываемой интерлейкинами Т-клеток (интерлейкин-2, интерлейкин-15). Ингибирует внутриклеточный сигнальный путь, который в норме приводит к клеточной пролиферации, запускаемой связыванием факторов роста Т-клеток с соответствующими рецепторами. Блокада сигнала приводит к остановке деления клеток на стадии G1 клеточного цикла.

На молекулярном уровне образует комплекс с цитоплазматическим белком FKBP-12. Происходит ингибирование фосфорилирования р70 S6 киназы, стимулируемой фактором роста. Фосфорилирование р70 S6 киназы находится под контролем FRAP, т.е. комплекс эверолимус-FКВР-12 связывается с FRAP.

FRAP – это ключевой регуляторный белок, который управляет клеточным метаболизмом, ростом и пролиферацией; нарушение его функций объясняет остановку клеточного цикла, вызываемую эверолимусом.

Эверолимус имеет отличный от циклоспорина механизм действия. Комбинация эверолимуса с циклоспорином более эффективна, чем при изолированном использовании каждого из них.

Эверолимус ингибирует пролиферацию гемопоэтических и негемопоэтических клеток (гладкомышечных клеток).

Пролиферация гладкомышечных клеток сосудов, запускаемая при повреждении эндотелиальных клеток, приводит к образованию неоинтимы, которая играет ключевую роль в патогенезе хронического отторжения.

Побочные действия

Частота: очень часто (более 1/10), часто (более 1/100 и менее 1/10), нечасто (более 1/1000 и менее 1/100), редко (более 1/10 000 и менее 1/1000), очень редко (менее 1/10000).

Со стороны органов кроветворения: очень часто – лейкопения (дозозависима, чаще при дозе 3 мг/сут); часто – тромбоцитопения (дозозависима, чаще при дозе 3 мг/сут), анемия (дозозависима, чаще при дозе 3 мг/сут), коагулопатия, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура/гемолитический уремический синдром; нечасто – гемолиз.

Со стороны обмена веществ: очень часто – гиперхолестеринемия, гиперлипидемия; часто – гипертриглицеридемия.

Со стороны ССС: часто – повышение АД, лимфоцеле (при трансплантации почки), флеботромбоз.

Со стороны дыхательной системы: часто – пневмония; нечасто – пневмонит.

Со стороны пищеварительной системы: часто – абдоминальная боль, диарея, тошнота, рвота.

Со стороны кожных покровов: часто – ангионевротический отек (при одновременном приеме ингибиторов АПФ), угри, осложнения со стороны хирургической раны; нечасто – сыпь.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: нечасто – миалгия.

Со стороны мочеполовой системы: часто – инфекции мочевыводящих путей; нечасто – некроз почечных канальцев, пиелонефрит, гипогонадизм у мужчин (снижение концентрации тестостерона, повышение концентрации ЛГ).

Прочие: часто – вирусные, бактериальные, грибковые инфекции, сепсис, отеки, боль; нечасто – раневая инфекция, гепатит, нарушения функции печени, желтуха, повышение АЛТ, ACT, ГГТ.

Возможно (у пациентов, наблюдавшихся не менее 1 года) возникновение лимфом или лимфопролиферативных заболеваний (у 1.4% пациентов, получавших эверолимус по 1.5 мг или 3 мг/сут, в комбинации с др. иммунодепрессантами); злокачественных новообразований кожи (у 1.3% пациентов), др. типов малигнизации (у 1.2% пациентов).

Особые указания

Лечение должны проводить только врачи, имеющие опыт иммуносупрессивной терапии после трансплантации органов, и возможность мониторинга концентрации эверолимуса в цельной крови.

У пациентов с базальной концентрацией 3 нг/мл и более частота острого отторжения (почки и сердца) ниже, чем у пациентов с базальной концентрацией менее 3 нг/мл.

Рекомендуемый верхний предел терапевтической концентрации эверолимуса – 8 нг/мл.

У пациентов с печеночной недостаточностью при одновременном применении мощных индукторов и ингибиторов CYP3A4, при переходе на др. ЛФ и/или если доза циклоспорина значительно снижена, необходимо контролировать концентрацию эверолимуса в крови.

Концентрации эверолимуса при применении диспергируемых таблеток несколько ниже, чем при применении обычных таблеток.

Поскольку циклоспорин взаимодействует с эверолимусом, возможно снижение концентрации последнего, если концентрация циклоспорина существенно снижается (базальная концентрация менее 50 нг/мл).

Эверолимус не следует применять длительно с циклоспорином в полной дозе. Снижение дозы циклоспорина начинают через 1 мес после почечной трансплантации, что приводит к улучшению функции почек.

Рекомендуемая концентрация циклоспорина (через 2 ч после приема): 0-4 нед – 1000-1400 нг/мл; 5-8 нед – 700-900 нг/мл; 9-12 нед – 550-650 нг/мл; 13-52 нед – 350-450 нг/мл. При этом базальная концентрация циклоспорина должна составлять (нг/мл): 1-й мес – 125-353; 3-й мес – 46-216; 6-й мес – 22-142; 12-й мес – 33-89.

Очень важно (в раннем периоде после трансплантации), чтобы концентрации эверолимуса и циклоспорина не снижались ниже терапевтического диапазона, с целью минимизации риска отсутствия эффекта. До снижения дозы циклоспорина следует уточнить, что равновесная концентрация эверолимуса 3 нг/мл и более.

Существуют ограниченные данные по применению эверолимуса при базальной концентрации циклоспорина менее 50 нг/мл или концентрации циклоспорина в поддерживающей фазе менее 350 нг/мл.

Если пациент не переносит снижение дозы циклоспорина, то следует пересмотреть последующее использование эверолимуса.

У пациентов после трансплантации сердца в поддерживающей фазе следует снижать дозу циклоспорина для улучшения функции почек.

При ухудшении функции почек или если КК менее 60 мл/мин, необходима коррекция режима терапии. Дозу циклоспорина устанавливают на основании его базальной концентрации.

При пересадке сердца имеются ограниченные данные по применению эверолимуса при базальной концентрации циклоспорина менее 175 нг/мл в первые 3 мес; менее 135 нг/мл – на 6-й мес; менее 100 нг/мл – после 6 мес.

Эверолимус применяют одновременно с циклоспорином в форме микроэмульсии, базиликсимабом и ГКС.

Не рекомендуется совместное применение с мощными ингибиторами CYP3A4 (кетоконазол, итраконазол, вориконазол, кларитромицин, телитромицин, ритонавир) и индукторами (рифампицин, рифабутин), за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза терапии превышает потенциальный риск.

Необходимо контролировать концентрации эверолимуса в крови при одновременном применении с индукторами или ингибиторами CYP3A4 и после их отмены.

В период лечения следует контролировать состояние пациентов для выявления кожных новообразований; необходимо свести к минимуму воздействие УФ-излучения, солнечного света, использовать соответствующие солнцезащитные средства. Риск возникновения кожных новообразований связан скорее с длительностью и интенсивностью иммуносупрессии, чем с использованием конкретного препарата.

Чрезмерная иммуносупрессия предрасполагает к развитию инфекций, особенно оппортунистических. Имеются сообщения о развитии фатальных инфекций и сепсиса.

В течение 3 мес после трансплантации рекомендуют проводить профилактику ЦМВ-инфекции (у пациентов с повышенным риском развития инфекции).

Совместное применение эверолимуса с циклоспорином (микроэмульсия) повышает содержание в сыворотке холестерина и ТГ, что может потребовать соответствующего лечения. Пациентов следует наблюдать с целью выявления гиперлипидемии, при необходимости проводить лечение гиполипидемическими ЛС и назначать соответствующую диету.

В случае выявления гиперлипидемии при назначении иммуносупрессивных ЛС, необходимо оценить соотношение риск/польза.

Следует оценивать соотношение риск/польза продолжения терапии эверолимусом у пациентов с тяжелой рефрактерной гиперлипидемией. Пациентов, получающих ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы и/или фибраты, следует наблюдать на предмет развития нежелательных явлений, вызванных вышеуказанными ЛС.

Во время лечения всем пациентам рекомендуется контроль функции почек. При повышении КК следует решить вопрос о коррекции иммуносупрессивной терапии (уменьшение дозы циклоспорина).

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении др. ЛС, оказывающих отрицательное влияние на функцию почек. Имеются ограниченные данные по применению эверолимуса у детей при трансплантации почек.

У пациентов с печеночной недостаточностью следует тщательно мониторировать базальную концентрацию эверолимуса в цельной крови.

Женщинам детородного возраста следует рекомендовать использовать эффективные методы контрацепции в период лечения и в течение 8 нед после окончания терапии.

Взаимодействие

Метаболизируется при участии изофермента CYP3A4, является субстратом для белка-переносчика Р-гликопротеина, следовательно, применение с мощными ингибиторами или индукторами CYP3A4 не рекомендуется.

Ингибиторы Р-гликопротеина могут снизить высвобождение эверолимуса из кишечных клеток и повысить его концентрацию в сыворотке.

Эверолимус являлся конкурентным ингибитором CYP3A4 и CYP2D6, потенциально увеличивающим концентрации ЛС, метаболизирующихся при участии этих ферментов. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении эверолимуса с субстратами CYP3A4 и CYP2D6, имеющими узкий терапевтический индекс.

Биодоступность эверолимуса значительно увеличивается при одновременном применении циклоспорина (ингибитор CYP3A4/Р-гликопротеина).

Циклоспорин в виде микроэмульсии увеличивает AUC эверолимуса на 168% (46-365%) и Cmax – на 82% (25-158%) по сравнению с применением только одного эверолимуса. При изменении дозы циклоспорина может потребоваться коррекция дозы эверолимуса.

Клиническая значимость влияния эверолимуса на фармакокинетику циклоспорина минимальна у пациентов с пересадкой почки и сердца, получающих циклоспорин в форме микроэмульсии.

Применение эверолимуса после многократных доз рифампицина (индуктор CYP3A4), повышает клиренс эверолимуса в 3 раза, уменьшает Cmax на 58% и AUC – на 63%.

Комбинированное применение эверолимуса с рифампицином не рекомендуется.

Прием однократной дозы эверолимуса с аторвастатином (субстрат CYP3A4) или правастатином (субстрат Р-гликопротеина) не оказывает клинического влияния на фармакокинетику аторвастатина, правастатина, эверолимуса и на общую биореактивность ГМГ-КоА-редуктазы в плазме. Однако эти результаты не учитывают действие др. ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы. Пациентов, получающих ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, следует наблюдать на предмет развития рабдомиолиза и др. нежелательных явлений.

Умеренные ингибиторы CYP3A4 и Р-гликопротеина (флуконазол, эритромицин, верапамил, никардипин, дилтиазем, нелфинавир, индинавир, ампренавир) могут повышать концентрацию эверолимуса в крови.

Индукторы CYP3A4 (зверобой продырявленный, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, эфавиренз, невирапин) могут повышать метаболизм эверолимуса и снижать его концентрацию в крови.

Грейпфрутовый сок влияет на активность цитохрома Р450 и Р-гликопротеина, поэтому следует избегать его одновременного применения с эверолимусом.

На фоне лечения эверолимусом вакцинация может быть менее эффективной. Следует избегать использования живых вакцин.

Наличие препарата Афинитор *

Препарат и заменители отсутствуют в представленных аптеках, в продаже присутствуют следующие групповые аналоги, применение которых должно быть обязательно лично согласовано с лечащим врачом:

Афинитор

Афинитор таблетки диспергируемые 2 мг 30 шт.

Товары из категории – Препараты для лечения онкологических заболеваний

Иматиниб-Тева капсулы 100 мг 120 шт.

Sindan Pharma [Синдан-Фарма]

Оксалиплатин-Эбеве концентрат для приготовления раствора 5 мг мл 20 мл 1 шт

EBEWE Pharma [Эбеве Фарма]

Гемцитабин-Тева концентрат для приготовления раствора для инфузий 1000 мг флакон 1 шт.

Алексан раствор для инъекций 50 мг мл флакон 20 мл

EBEWE Pharma [Эбеве Фарма]

Летзол таблетки покрытые пленочной оболочкой 2,5 мг 30 шт.

Винорелбин концентрат для приготовления раствора для инфузий 10 мг мл флакон 5 мл 1 шт.

Гидроксикарбамид капсулы 500 мг 100 шт.

Итулси капсулы 125 мг 21 шт.

Инструкция по применению

Статистика и факты

Препарат Афинитор является инновационным средством с иммуносупрессивным и противоопухолевым действием. Выпускается Швейцарской компанией. Основное заболевание, при котором назначают это лекарственное средство – рак почки – это злокачественное новообразование (чаще всего карцинома), развивающееся или из эпителия проксимального отдела нефрона (канальцев) и собирательных трубочек со стенками, построенными из высоких кубических клеток, или из эпителия чашечно-лоханочной системы.

Заболеваемость – 250 тыс. новых случаев каждый год. Смертность – 100 тыс. человек. С каждым годом растёт число впервые выявленных больных. Специалисты считают, что это связано с прогрессированием диагностических методов исследования и условий для обнаружения заболевания. Рак одного или обоих главных органов мочевыделительной системы составляет не больше 5% от всех злокачественных онкологических патологий, у мужчин встречается почти в два раза чаще, чем у женщин. Процент пациентов, которые остаются в живых после пяти лет от выявления рака – около 60%. Существуют доказанные факторы риска, повышающие возможность развития карциномы главного органа мочевыделительной системы: – мужской пол (объясняется тем, что мужчины более подвержены вредным привычкам); – курение (может повышать риск в полтора раза); – ожирение всех степеней; – проведение множества процедур гемодиализа у пациентов с ХПН. Так называемая «искусственная почка».

Метастазирование происходит двумя путями: с током крови (гематогенным) и лимфы (лимфогенным). Отдаленные метастазы, распространяющиеся за пределы пораженного органа, свидетельствуют о запущенности процесса. На момент установления диагноза такая картина наблюдается у 25% пациентов, поэтому важна своевременная диагностика и проведение диспансеризации населения. Метастазировать могут как огромного размера опухоли, так и скромные по величине. В первую очередь очаги такого поражения ищут в костях, легких, печени.

Фармакологическая группа

Афинитор – ингибитор протеинкиназы, применяемый в онкологии для нарушения роста, развития, прогрессирования истинных опухолей.

Форма выпуска

Препарат выпускается в наиболее удобной к применению форме – в виде таблеток (доза активного вещества – 2,5 мг./5 мг./10 мг.) в количестве 10 штук в трех блистерах.

Компонентный состав

– Действующее вещество – эверолимус со сложной химической структурой. – Вспомогательные компоненты, для придания лекарственной формы.

Фармакологическое действие препарата

Эверолимус принадлежит к классу веществ, обеспечивающих искусственную иммуносупрессию. Первоначально он действует на антигены, которые связываются с Т-клетками и активируют процессы разрастания ткани. Образует комплекс с белком, на молекулярном уровне ингибирует многократное деление клетки, отобранной антигеном. Помимо Т-лимфоцитов, эверолимус в целом ингибирует любые пролиферирующие клетки, разрастание эндотелия, фибробластов.

После приема таблетки per os Афинитор быстро всасывается, распределяется, связываясь с белками плазмы крови. Имеет место накопление концентрации активного вещества пропорционально принятой дозе. Проникает через гематоэнцефалический барьер. В кровотоке циркулирует эверолимус, превращаясь в метаболиты. Время, необходимое для потери половины фармакологических свойств – 30 часов.

Спектр показаний, МКБ-10

Рак почки относится к классу новообразований, имеет коды международной классификации С64 и С65. Рассматриваемый противоопухолевый препарат применим к С64 (злокачественные новообразования, не включающие рак в лоханочно-чашечной системе), а кроме патологии почки – к С25, С50, С71, С34, D13.6, D30. Злокачественные новообразования, показанные для терапии данным лекарственным средством: – почечно-клеточные при ранее проведенной антиангиогенной терапии, не принесшей положительных результатов; – мочевых органов: мочеточников, мочевого пузыря, уретры; – поджелудочной железы нейроэндокринного происхождения: тела, головки, хвоста и т. д.; – молочной железы после предварительной гормонотерапии только у женщин, пребывающих в постменопаузе; – бронхов и легкого: главных бронхов, верхней доли легкого, нижней, средней и т. д.; – головного мозга: лобной, височной долей, желудочка и т. д.

Спектр противопоказаний

– Повышенная индивидуальная чувствительность к эверолимусу и вспомогательным веществам, необходимым для придания лекарственной формы. – Цирроз печени у детей с гигантоклеточными астроцитомами. Для классификации используется оценка степени тяжести по Чайлду-Пью: компенсированный, субкомпенсированный и декомпенсированный. В случае других злокачественных новообразований использование данного средства для детей исключено. – Цирроз печени у лиц старше 18 лет с тем же диагнозом со степенью тяжести, соответствующей декомпенсации. – Возраст младше 18 лет, кроме детей старше 3 лет с диагнозом гигантоклеточной астроцитомы.

Побочные действия Афинитора

– аллергические реакции в виде покраснения кожных покровов, сыпи, сопровождающейся зудом; – учащение стула; – присоединение инфекции; – чувство разбитости, слабости, снижение работоспособности;

– воспалительные заболевания слизистых ротовой полости; – головные боли различной локализации и степени выраженности; – изменение аппетита вплоть до анорексии; – скопление жидкости в тканях; – кровотечение из носа; – неинфекционный пневмонит.

Способ и особенности применения, доза

Рекомендуемая суточная доза – 10 мг., это или четыре таблетки из упаковки с дозой активного вещества 2,5 мг., или одна – из коробки с пометкой 10 мг., или две таблетки по 5 мг. Принимать per os 1 раз в сутки до приёма пищи, на пустой желудок, запивать необходимым количеством воды. Таблетки не разжевывать. Необходим регулярный контроль состояния и быстрое обнаружение побочных действий. В случае признаков токсичности обратиться к специалисту для смены лекарства, прекращения терапии или снижения дозы.

Особые указания

Терапию Афинитором проводить только по назначению врача-онколога и при регулярном контроле состояния: определять концентрацию мочевины в крови, протеинурию, сахар, сдавать клинический анализ крови. Так как лекарственное средство обладает свойством подавлять иммунные ответы организма, часто присоединяется инфекция: вирусная, бактериальная, грибковая. Пациенты должны быть проинформированы специалистом о высоком риске ее развития. Перед началом применения необходимо просанировать все очаги инфекции. При развитии стоматита и воспаления слизистых оболочек ротовой полости использовать местную терапию, не применяя средств, содержащих спирт или перекись водорода. Детям до 18 лет назначение препарата противопоказано, за исключением установления диагноза субэпендимальной гигантоклеточной астроцитомы в возрасте с 3 лет. Так как нередко на фоне приема развиваются нежелательные осложнения со стороны нервной системы (разбитость, сонливость, слабость), следует внимательно управлять автотранспортом и быть осторожным при выполнении деятельности, требующей повышенной концентрации внимания. При заболеваниях печени с декомпенсацией использование противопоказано. Субкомпенсированная печеночная недостаточность требует снижения дозы до 5 мг. в сутки. Пожилым пациентам принимать по стандартной схеме.

При беременности и до прекращения кормления грудью

Передозировка Афинитором

Нет сведений о случаях приема средства в дозах больше рекомендуемых. Возможны проявления, схожие с симптомами из пункта про побочные действия. Лечение – симптоматическое.

Одновременное применение с другими лекарствами и совместимость с алкогольсодержащими напитками

Не принимать одновременно с: противогрибковым Кетоконазолом, Итраконазолом, с антибиотиком-макролидом Кларитромицином, Эритромицином, «Серзоном», антиретровирусным средством Ритонавиром, Атазанавиром, антиангинальным Верапамилом, иммунодепрессантом Циклоспорином и другими. Полный список лекарственных средств, не рекомендованных к приему совместно с Афинитор, заявлен в инструкции по применению. Во время терапии данным лекарственным средством употребление алкоголя противопоказано, во избежание развития нежелательных эффектов.

Условия хранения

Требует оптимальные условия для хранения, включающие такие пункты, как: соблюдение сухого температурного режима до 30 градусов, использование до истечения срока годности – 3 года, недоступность для детей.

Отпуск из аптек

Официально приобретение данного противоопухолевого препарата возможно в аптечной сети с предоставлением рецепта провизору.

Аналоговые лекарственные средства

Противоопухолевые средства со схожим составом, предназначением или фармакологическим действием: «Сертикан», «Эверолимус 2%».

Инструкция по применению Афинитор таблетки диспергируемые 2мг

Показания к применению Афинитор таблетки диспергируемые 2мг

Распространенный и/или метастатический почечно-клеточный рак при неэффективности антиангиогенной терапии. Распространенные и/или метастатические нейроэндокринные опухоли желудочно- кишечного тракта, легкого и поджелудочной железы. Гормонозависимый распространенный рак молочной железы у пациенток в постменопаузе в комбинации с ингибитором ароматазы после предшествующей эндокринной терапии. Субэпендимальные гигантоклеточные астроцитомы, ассоциированные с туберозным склерозом у пациентов в возрасте старше 3-х лет при невозможности выполнения хирургической резекции опухоли. Ангиомиолипома почки, ассоциированная с туберозным склерозом, не требующая немедленного хирургического вмешательства.

Способ применения и дозировка Афинитор таблетки диспергируемые 2мг

Препарат следует принимать внутрь один раз в день ежедневно в одно и то же время (предпочтительно утром) постоянно натощак или постоянно после приема небольшого количества пищи, не содержащей жира. Таблетки следует проглатывать целиком, запивая стаканом воды, их нельзя разжевывать или дробить. Для пациентов, которые не могут проглотить таблетку целиком, непосредственно перед приемом можно полностью растворить в стакане воды (примерно 30 мл), осторожно помешивая содержимое стаканчика до полного распадения таблетки. Нельзя комбинировать разные лекарственные формы препарата (таблетки и диспергируемые таблетки) для достижения необходимой дозы. Следует всегда использовать одну и ту же лекарственную форму в соответствии с показанием к применению. В случае пропуска приема очередной дозы препарата, ее можно принять в течение 6 часов после запланированного времени, по истечении 6 часов после запланированного времени дозу следует пропустить. На следующий день дозу препарата следует принять в запланированное время. Недопустим прием двойной дозы препарата с целью восполнения пропущенной. Распространенный или метастатический почечно-клеточный рак при неэффективности антиангногенной терапии; распространенные или метастатические нейроэндокринные ОПУХОЛИ желудочно-кишечного тракта, легкого и поджелудочной железы, гормонозависимый распространенный рак молочной железы, ангиомиолипома почки, не требующая немедленного хирургического вмешательства, у пациентов с туберозным склерозом рекомендуемая доза препарата Афинитор составляет 10 мг один раз в сутки. Субэпеидимальные гигантоклеточные астроцитомы (СЭГА) ассоциированные с туберозным склерозом, у пациентов в возрасте старше 3-х лет дозу препарата для лечения пациентов с СЭГА. ассоциированными с ТС, определяют исходя из площади поверхности тела (BSA, кв/м), рассчитанной по формуле Дюбуа. Рекомендуемая начальная доза препарата Афинитор для лечения пациентов с СЭГА, составляет 4,5 мг/кв/м, округленная до ближайшей дозировки препарата Афинитор. Подбор дозы. Дозу препарата следует подбирать индивидуально, увеличивая на 2,5 мг для достижения целевой Cмах эверолимуса в крови. Рекомендации по коррекции дозы препарата Афинитор при развитии нежелательных реакций. Коррекция тяжелых или труднопереносимых нежелательных лекарственных реакций (НЛР) может потребовать временного прерывания терапии с или без уменьшения дозы. Если требуется снижение дозы препарата, рекомендовано применять дозу приблизительно на 50% меньше предыдущей. Пациентам в возрасте >65 лет, пациентам с нарушениями функции почек: к: коррекции дозы препарата не требуется. Пациенты с нарушениями функции печени. У пациентов с нарушением функции печени легкой степени тяжести (класс А по классификации Чайлд-Пью) рекомендуемая доза составляет 7,5 мг в день; с нарушением функции печени средней степени тяжести (класс В по классификации Чайлд-Пью) рекомендуемая доза составляет 5 мг в день, при плохой переносимости препарата возможно снижение дозы до 2,5 мг в день; с нарушением функции печени тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью) препарат не рекомендован.

Противопоказания Афинитор таблетки диспергируемые 2мг

Повышенная чувствительность к эверолимусу, другим производным рапамицина или любому из вспомогательных веществ препарата. Беременность и период кормления грудью. Нарушение функции печени (класс А, В, С по классификации Чайлд-Пью) у пациентов от 3-х до 18 лет с СЭГА. Возраст до 3-х лет (СЭГА), до 18 лет (по остальным показаниям).

Фармакологическое действие

Противоопухолевое средство, ингибитор протеинкиназы. Является избирательным ингибитором серин-треониновой киназы mTOR (мишень рапамицина млекопитающих), специфически воздействующим на комплекс mTORCI, сигнал-преобразующей mTOR-киназы и регуляторного raptor-протеина (regulatory associated protein of mTOR). Взаимодействует с внутриклеточным рецепторным белком FKBP12. Комплекс РКВР12-эверолимус связывается с mTORCI, ингибируя его способность к передаче сигналов. mTOR является ключевой серин-треониновой киназой, играющей центральную роль в регуляции клеточного роста, пролиферации и выживаемости. Регуляция сигнального пути mTORCI является сложным процессом, зависящим от митогенов, факторов роста, энергетической составляющей и питательных веществ. Комплекс mTORCl является важнейшим регулятором синтеза белка в дистальной части Р13К/АКТ-зависимого каскада, регуляция которого нарушена в большинстве злокачественных опухолей человека, а также при генетических заболеваниях, таких как туберозный склероз (ТС). Сигнальная функция mTORCl реализуется через модулирование фосфорилирования дистальных эффекторов, из которых наиболее полно охарактеризованы регуляторы трансляции: киназа рибосомального белка S6 (S6K1) и фактор инициации эукариотных клеток, 4Е-связывающий белок (4Е-ВР1). Нарушение функции S6KI и 4Е-ВР1 вследствие ингибирования mTORCl нарушает трансляцию кодируемых мРНК основных белков, участвующих в регуляции клеточного цикла, гликолиза и адаптации клеток к низкому уровню кислорода (гипоксии). Это подавляет рост опухоли и экспрессию индуцируемых гипоксией факторов (например, транскрипционного фактора HIF-1). Сигнальная передача через mTORCl регулируется генами-супрессорами опухолевого роста: генами туберозного склероза 1 и 2 (TSCI, TSC2). Отсутствие или инактивация TSCI или TSC2 приводит к повышению уровня RHEB-GTP (гуанозинтрифосфат- связывающий белок -ГТФ), относящемуся к Ras семейству ГТФаз, который взаимодействует с комплексом mTORCl, вызывая его активацию. Эверолимус является мощным ингибитором роста и пролиферации опухолевых клеток, эндотелиальных клеток, фибробластов и гладкомышечных клеток кровеносных сосудов, уменьшает пролиферацию клеток, гликолиз и ангиогенез в солидных опухолях in vivo, таким образом, реализуя два независимых пути подавления роста опухоли: прямая противоопухолевая активность и ингибирование стромальной составляющей опухоли. В исследованиях in vitro клетки опухоли при гормонозависимом и HER2+ раке молочной железы чувствительны к ингибирующим эффектам эверолимуса, а противоопухолевая активность комбинированной терапии эверолимусом и ингибитором ароматазы усиливает таковую активность эверолимуса вследствие синергии. Резистентность клеток рака молочной железы к ингибиторам ароматазы вследствие активации АКТ может быть преодолена посредством комбинирования с эверолимусом. У пациентов с субэпендимальными гигантоклеточными астроцитомами (СЭГА), ассоциированными с ТС, после 6 месяцев лечения эверолимусом отмечалось статистически значимое уменьшение объема опухоли, при этом у 75% пациентов объем опухоли сократился не менее чем на 30%, а у 32% пациентов – не менее чем на 50%. При этом новых очагов, усиления гидроцефалии, признаков повышения внутричерепного давления и необходимости в хирургическом лечении СЭГА не возникло. Фармакокинетика. Всасывание. Максимальная концентрация (Смах) эверолимуса в крови у пациентов с распространенными солидными опухолями после приема таблеток внутрь в дозе от 5 до 70 мг (натощак или с небольшим количеством нежирной пищи) достигается через 1-2 часа. Распределение. Концентрация эверолимуса в плазме крови составляет примерно 20% от его концентрации в цельной крови при концентрациях вещества, регистрируемых в крови онкологических пациентов, принимающих эверолимус по 10 мг в день. Связь с белками плазмы крови составляет примерно 74% как у здоровых добровольцев, так и у пациентов с нарушением функции печени. Метаболизм. Эверолимус является субстратом изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина (Р-ГП). После приема препарата внутрь в крови эверолимус циркулирует в основном в неизмененном виде. Выведение. После введения однократной дозы меченого радиоактивной меткой эверолимуса большая часть (80%) радиоактивности определялась в кале, небольшое количество (5%) выводилось почками. Неизмененное вещество не определялось ни в моче, ни в кале. 11-2 часа 1-2часачаса. Распределение. Процентное отношение концентрации эверолимуса в крови и плазме крови, которое является зависимым от концентрации соединения в диапазоне от 5 до 5000 нг/м

Побочное действие Афинитор таблетки диспергируемые 2мг

Распространенный или метастатический почечно-клеточный рак, метастатические, нейроэндокринные ОПУХОЛИ желудочно-кишечного тракта, легкого и поджелудочной железы, гормонозависимый распространенный рак молочной железы при применении препарата наиболее частыми НЛР (частота >1/10) являлись: стоматит, кожная сыпь, повышенная утомляемость, диарея, инфекции, тошнота, снижение аппетита, анемия, изменение восприятия вкуса, пневмонит, периферические отеки, гипергликемия, астения, кожный зуд, уменьшение массы тела, гиперхолестеринемия, носовое кровотечение, кашель, головная боль. Наиболее частыми НЛР 3-4 степени тяжести (частота >1/100 – 1/10), часто (>1/100 и 1/1000 и 1/10000 и 1/10 градация «очень часто»: гематологические – снижение концентрации гемоглобина, лимфопения, лейкопения, тромбоцитопения, нейтропения (или их сочетание – панцитопения); биохимические – повышение концентрации глюкозы крови натощак, холестерина, триглицеридов, повышение активности ACT, гипофосфатемия, повышение активности АЛТ, повышение концентрации креатинина, гипокалиемия, снижение концентрации альбумина. Тяжелые (3-4 степени) отклонения включали: гематологические – очень часто: лимфопению, снижение концентрации гемоглобина; часто – нейтропению, тромбоцитопению, лейкопению; биохимические очень часто – повышение концентрации глюкозы крови натощак; часто – гипофосфатемию, гипокалиемию, повышение активности ACT, АЛТ, а также повышение концентрации креатинина, общего холестерина, триглицеридов в сыворотке крови, снижение концентрации альбумина.

Передозировка

О случаях передозировки препаратом не сообщалось. В случае передозировки препаратом Афинитор необходимо обеспечить наблюдение пациента, а также начать соответствующую симптоматическую терапию. При однократном приеме препарата внутрь в дозах до 70 мг его переносимость была удовлетворительной.

Взаимодействие Афинитор таблетки диспергируемые 2мг

Эверолимус является субстратом изофермента CYP3A4. а также субстратом и умеренно активным ингибитором Р-ГП (Р-ГП-насоса), обеспечивающего вывод многих лекарственных соединений из клеток, в связи с чем вещества, которые взаимодействуют с изоферментом CYP3A4 и/или Р-ГП, могут влиять на всасывание и последующее выведение эверолимуса. In vitro эверолимус проявляет свойства конкурентного ингибитора изофермента CYP3A4 и смешанного ингибитора изофермента CYP2D6. Лекарственные средства (ЛС), которые могут изменять концентрацию эверолимуса в крови. Мощные ингибиторы СУРЗА4/Р-ГП (кетоконазол, итраконазол, позаконазол, вориконазол, телитромицин, кларигромицин, нефазодон, ритонавир, атазанавир, саквинавир, дарунавир, индинавир, нелфинавир), Игибиторы СУРЗА4/Р-ГП с умеренной активностью (эритромицин, иматиниб, верапамил, циклоспорин, флуконазол, дилтиазем, дронедарон, ампренавир, фосампренавир, вызывают увеличение концентрации эверолимуса. Грейфрутовый сок, грейфрут, плоды карамболы (тропической звезды), горький апельсин и другие продукты, влияющие на активность цитохрома Р450 и Р-ГП вызывают увеличение концентрации эверолимуса. Мощные индукторы CYP3A4 уменьшают концентрацию эверолимуса: рифампицин, глюкокортикостероиды (дексаметазон, преднизолон), карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, эфавиренз, невирапин, при необходимости одновременного применения следует увеличить дозу препарата. Зверобой продырявленный уменьшат концентрацию эверолимуса. Влияние эверолимуса на концентрацию в плазме ЛС, применяемых в качестве сопутствующей терапии. При одновременном применении эверолимуса с аторвастатином (субстрат изофермента CYP3A4) или правастатином (не является субстратом изофермента CYP3A4) клинически значимого фармакокинетического взаимодействия не отмечалось. При популяционном фармакокинетическом анализе не было выявлено также влияния симвастатина (субстрат изофермента CYP3A4) на клиренс эверолимуса. In vitro эверолимус конкурентно ингибировал метаболизм субстрата изофермента CYP3A4 – циклоспорина и являлся смешанным ингибитором субстрата изофермента CYP2D6 – декстрометорфана в равновесном состоянии. Средняя равновесная Смах эверолимуса при приеме препарата внутрь в дозе 10 мг в день или 70 мг в неделю более чем в 12-36 раз ниже значений эверолимуса по ингибирующему действию in vitro на изоферменты CYP3A4 и CYP2D6. Влияние эверолимуса in vivo на метаболизм субстратов изоферментов CYP3A4 и CYP2D6 маловероятно. Вакцинация. Иммунодепрессанты могут оказывать влияние на ответ при вакцинации; на фоне лечения препаратом Афинитор” вакцинация может быть менее эффективной. Следует избегать применения живых вакцин и тесного контакта с лицами, вакцинированными живыми вакцинами

Особые указания

Лечение препаратом Афинитор следует проводить под наблюдением врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми препаратами. Во время терапии препаратом и как минимум в течение 8 недель после ее окончания следует использовать надежные методы контрацепции. Неинфекционный пневмонит. Неинфекционный пневмонит является класс-специфичным побочным эффектом производных рапамицина. При применении препарата Афинитор отмечались случаи развития неинфекционного пневмонита (включая интерстициальную болезнь легких). Диагноз неинфекционного пневмонита следует предположить у пациентов при развитии таких неспецифических проявлений со стороны органов дыхания как гипоксия, плевральный выпот, кашель или одышка, а также при исключении с помощью соответствующих диагностических исследований инфекционной, опухолевой и других причин таких проявлений. При проведении дифференциальной диагностики неинфекционного пневмонита следует исключать оппортунистические инфекции, например, пневмоцистную пневмонию. В случае если симптомы пневмонита выражены умеренно, необходимо рассмотреть вопрос о временной приостановке терапии до улучшения состояния. Для купирования симптомов возможно применение глюкокортикостероидов. Лечение препаратом может быть возобновлено в дозе на 50% ниже исходной. Инфекции. Препарат Афинитор обладает иммуносупрессивными свойствами и может способствовать развитию у пациентов бактериальных, грибковых, вирусных или протозойных инфекций, в особенности вызываемых условно патогенными микроорганизмами. При подтверждении диагноза инфекционного поражения следует незамедлительно начать соответствующую терапию и рассмотреть вопрос о временном приостановлении или полной отмене терапии препаратом. Реакции гиперчувствительности при применении эверолимуса включали анафилактический шок, одышку, покраснение кожных покровов, боль в грудной клетке и ангионевротический отек (отек дыхательных путей или языка с/без нарушения функции дыхания). Стоматит. Стоматит развивается в первые 8 недель терапии. В случае возникновения стоматита рекомендуется применение местной терапии. Следует избегать применения средств, содержащих спирт, перекись водорода, йод, чабрец (тимьян), так как они могут усугубить состояние. Почечная недостаточность. При применении препарата отмечены случаи развития почечной недостаточности (включая острую почечную недостаточность), некоторые с летальным исходом. Необходимо контролировать функцию почек во время терапии препаратом, особенно у пациентов с дополнительными факторами риска. Нарушение функции печени. Концентрация эверолимуса была выше у пациентов с нарушением функции печени легкой (класс А по классификации Чайлд-Пью), средней (класс В по классификации Чайлд-Пью) и тяжелой (класс С по классификации Чайлд-Пью) степеней. У пациентов старше 18 лет с нарушениями функции печени тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью) препарат не рекомендован за исключением случаев, когда ожидаемая польза превышает возможный риск. Препарат противопоказан пациентам с СЭГА, ассоциированными с ТС, в возрасте до 18 лет с нарушением функции печени класса А, В, С по классификации Чайлд-Пью. Глюкоза крови. При применении препарата отмечены случаи гипергликемии. До начала лечения препаратом и периодически во время терапии следует контролировать концентрацию глюкозы в сыворотке крови натощак. Липиды крови. При применении препарата отмечены случаи дислипидемии. Периодически во время терапии следует контролировать концентрацию холестерина и триглицеридов в плазме крови. Гематологические нарушения. Отмечены случаи снижения концентрации гемоглобина, количества лимфоцитов, тромбоцитов и нейтрофилов. Необходимо проводить развернутый анализ крови до начала терапии и периодически в течение всего курса лечения. Вакцинация. Следует избегать применения живых вакцин и тесного контакта с лицами, вакцинированными живыми вакцинами. Заживление ран. Нарушение процесса заживления ран является класс-эффектом производных рапамицина, включая эверолимус. Необходимо соблюдать осторожность при применении препарата в периоперационном периоде. Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Исследования влияния препарата на способность управлять транспортными средствами и механизмами не проводились. Учитывая возможность развития некоторых побочных реакций на фоне приёма препарата (усталость, головокружение, сонливость), пациентам следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятиях другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания.

Афинитор

Афинитор

Фото препарата

  • Латинское название: Afinitor
  • Код АТХ: L01XE10
  • Действующее вещество: Эверолимус (Everolimus)
  • Производитель: Novartis Pharma Stein AG (Швейцария)

Состав

В 1 таблетке эверолимуса 5 или 10 мг. Кросповидон, лактоза, гипромеллоза, моногидрат лактозы, бутилгидрокситолуол, магния стеарат, как вспомогательные вещества.

Форма выпуска

Таблетки 2,5; 5 и 10 мг.

Таблетки растворимые 2,3 и 5 мг.

Фармакологическое действие

Фармакодинамика и фармакокинетика

Фармакодинамика

Противоопухолевый препарат, является ингибитором mTOR-киназы и специфически воздействует на комплекс mTORC1, который является регулятором синтеза белка, управляет ростом и пролиферацией клеток. Торможение его активности сопровождается потерей способности к передаче сигналов и остановкой клеточного цикла. Это подавляет пролиферацию не только опухолевых клеток, но кровеносных сосудов. В результате останавливается рост опухоли. У больных с прогрессирующим почечно-клеточным раком препарат снижал риск прогрессирования на 67% и увеличивал длительность жизни. У 36% не наблюдалось прогрессирования заболевания в течение полугода. Применение эверолимуса значительно улучшает качество жизни больных.

Фармакокинетика

При приеме внутрь Cmax в крови определяется через 1-2 ч. При приеме с жирной пищей уменьшается Cmax на 54%. Связывание с белками 74%. Равновесное состояние достигается за 2 недели ежедневного приема. T1/2 составляет 30 часов. В крови циркулирует в неизмененном виде и в виде 6 основных метаболитов, которые уступают по активности в 100 раз. Метаболиты выводятся преимущественно калом и мочой. У пациентов с не выраженными нарушениями функции печени величина AUC в 2 раза больше, чем у при нормальной функции печени. Значительного влияния возраста больных на клиренс активного вещества не выявлено.

Показания к применению

  • нейроэндокринные опухоли легкого, ЖКТ и поджелудочной железы;
  • почечно-клеточный рак (в случае неэффективности антиангиогенной терапии);
  • гормонозависимый рак молочной железы у женщин в постменопаузе (комбинированная терапия с ингибитором ароматазы);
  • субэпендимальные астроцитомы у детей старше 3 лет; и туберозный склероз.

Противопоказания

  • повышенная чувствительность; ;
  • лактация;
  • возраст до 18 лет;
  • одновременное применение с индукторами CYP3A4.

С осторожностью назначается перед хирургическими вмешательствами, поскольку замедлятся заживление ран. А также пациентам с наследственной непереносимостью галактозы и лактазной недостаточностью. Во время лечения и в течение 2 месяцев после окончания лечения необходимо применять контрацептивы.

Побочные действия

Часто встречаемые побочные реакции:

Афинитор, инструкция по применению (Способ и дозировка)

Таблетки принимают внутрь 1 раз в день, предпочтительнее утром, натощак. Таблетки проглатывают целиком, не дробя, запивая большим количеством жидкости. Лечение длится до тех пор, пока есть клинический эффект. Обычно назначают Афинитор 10 мг, а при тяжелых нежелательных реакциях снижают дозу до 5 мг.

При применении с индукторами CYP3A4 доза постепенно повышается до 20 мг, а при прекращении терапии ими возвращаются к начальной дозе. Лицам пожилого возраста коррекция дозы не проводится. Также ее не проводят при нарушении функции почек. Дозу уменьшают до 5 мг у больных с нарушениями функции печени.

Передозировка

Случаи передозировки не известны. Даже при однократном приеме до 70 мг переносимость удовлетворительная. В случае передозировки назначается симптоматическое лечение.

Взаимодействие

На всасывание и выведение действующего вещества влияют препараты, которые взаимодействуют с CYP3A4 и Р-гликопротеином. Концентрация эверолимуса повышается при применении с ингибиторами изофермента CYP3A4 или Р-гликопротеина. В связи с чем следует избегать одновременного назначения сильных ингибиторов изофермента: кетоконазола, позаконазола, итраконазол, вориконазол, кларитромицина, ритонавира, нефазодона, саквинавира, атазанавира, индинавира.

Биодоступность эверолимуса возрастала при совместном применении с кетоконазолом. С осторожностью необходимо применять с умеренными ингибиторами изофермента: эритромицин, циклоспорин, верапамил, флуконазол, ампренавир, фосампренавир, дилтиазем. При применении вместе с ними дозу нужно уменьшать. Концентрация действующего вещества снижается при назначении с индукторами изофермента CYP3A4 (рифампицин, рифабутин, зверобой, преднизолон, фенобарбитал, карбамазепин, фенитоин, невирапин, эфавиренз), которые повышают его метаболизм, поэтому дозу препарата следует увеличить. Применение с аторвастатином, симвастатином и правастатином значимого взаимодействия не вызывало. In vitro активное вещество препарата ингибировало метаболизм циклоспорина.

Афинитор: инструкция по применению, отзывы, аналоги

В.А. Горбунова

ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» РАМН, Москва

Представлены результаты клинического изучения эффектов ингибитора mTORэверолимуса (Афинитор) при различных злокачественных новообразованиях. Препарат связывает внутриклеточный протеин, что ведет к торможению mTOR-киназной активности. Дополнительно он тормозит экспрессию гипоксиюиндуцирующего фактора и уменьшает экспрессию эпидермального фактора роста (EGFR). Первоначально эверолимус был одобрен FDA США в качестве средства 2-й линии лечения распространенного почечноклеточного рака. Затем он был разрешен к лечению субэпендимальных гигантоклеточных астроцитом, ассоциированных с туберозным склерозом; прогрессирующих нейроэндокринных опухолей поджелудочной железы, почечной ангиолипомиомы в составе комплекса поражений при туберозном склерозе. Последним показанием к применениюэверолимуса (2012) стал HR+-, HER2-метастатический РМЖ, ранее леченный нестероидными ингибиторами ароматазы. Обсуждаются возможности расширения клинического применения эверолимуса.

Эверолимус (Афинитор) является ингибитором mTOR. Внутриклеточный сигнальный путь PI3K/AKT/mTOR, регулирующий выживание, рост и пролиферацию, метаболизм и ангиогенез опухолевой клетки, – один из основных опухолевого развития или канцерогенеза. Кроме того, активация пути mTOR наблюдается при генетических онкологических (болезнь фон Гиппеля–Линдау, нейрофиброматоз I типа) и других (туберозный склероз) синдромах.

Внутриклеточные взаимодействия чрезвычайно многообразны. Однако некоторые механизмы этих взаимодействий между различными органами-мишенями уже известны и, более того, используются в клинической практике для комбинации таргетных препаратов.

Примером таких комбинаций считается применение эверолимуса в сочетании с гормонотерапией (ГТ) с целью восстановления чувствительности к последней при диссеминированном раке молочной железы (РМЖ) или с октреотидом при нейроэндокринных опухолях (НЭО).

По механизму действия эверолимус потенциально может быть эффективным при ряде опухолей; первым показанием к его клиническому использованию стал почечноклеточный рак (ПКР). Препарат входит в клинические рекомендации в качестве средства 2-й линии терапии при прогрессировании заболевания после терапии ингибиторами тирозинкиназ (сунитиниб, сорафениб, пазопаниб).

Наиболее полно эверолимус изучен при НЭО, при которых проведено три рандомизированных клинических исследования RADIANT.

В предварительном исследовании II фазы была показана эффективность комбинации эверолимуса с октреотидом при НЭО поджелудочной железы (ПЖ), и в первом рандомизированном сравнительном исследовании (RADIANT-1) была установлена более высокая, чем одного эверолимуса, эффективность комбинации: контроль роста опухоли – 84,4 против 77 %, медиана выживаемости без прогрессирования (МВБП) – 16,7 против 9,7 месяца [1].

В рамках III фазы было проведено еще два исследования. Одно из них – RADIANT-2, двойное слепое плацебо контролируемое исследование, сравнивавшее комбинацию эверолимус + октреотид (Э + О) с плацебо в сочетании с октреотидом (Р + О) для пациентов с секретирующими опухолями. Характеристика больных представлена в табл. 1.

Основной целью исследования стала оценка ВБП. По данным централизованного анализа, медиана оказалась выше в группе с эверолимусом (16,4 против 11,3 месяца; р = 0,026). Пороговое значение показателя «р» по дизайну исследования должно было составить 0,0246. По данным исследователей, результаты были несколько другими: МВБП Э + О – 12,0 месяцев, П + О – 8,6 месяца (р = 0,018).

В связи с этим независимый комитет еще раз рассмотрел результаты и пришел к окончательному выводу о достоверном улучшении МВБП на 5,1 месяца при лечении комбинацией Э + О пациентов с НЭО с секреторной активностью (табл. 2) [2].

В исследовании это преимущество было подтверждено при подгрупповом анализе, также было показано улучшение контроля уровня 5-гидроксииндолуксусной кислоты, что является предпосылкой к предотвращению развития «карциноидного» сердца.

Подгруппа НЭО легких включила 44 из 429 больных, т.е. приблизительно 10 %. МВБП составила 13,6 против 5,5 месяцев в пользу комбинации Э + О. Отношение рисков (ОР) составило 0,72. В связи с этим указанная комбинация зарегистрирована в качестве лечебной для больных НЭО ПЖ и легких в Российской Федерации.

Таким образом, программа исследований RADIANT, включившая 999 больных, показала эффективность эверолимуса в монотерапии НЭО ПЖ и в комбинации с октреотидом при секретирующих НЭО.

В отделении химиотерапии ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» РАМН имеется опыт применения эверолимуса к 21 больному, у 11 из которых были НЭО ПЖ. Опухолями Gr2 страдали 11 больных, 18 – метастазами в печень. Ранее 9 больным проведены циторедуктивные операции, 19 пациентов получали эверолимус в качестве 2-й линии терапии. Частичный эффект был отмечен у 1 (5 %) больного, стабилизация – у 14 (67 %). Таким образом, контроль роста опухоли был достигнут в 72 % случаев. МВБП составила 4,3 месяца. Нами было отмечено, что лучшие отдаленные результаты имели место в группе больных, к которым эверолимус применяли в качестве 1–2-й линий лечения: МВБП – 6,9 против 3,4 месяца при больших значениях числа линий.

Третья опухоль, при которой эверолимус разрешен к клиническому применению, – РМЖ. Наиболее частые мутации при РМЖ возникают именно в PI3K/AKT/mTOR-сигнальном пути [3].

Эверолимус был изучен при гормоночувствительном РМЖ с резистентностью к ранее применявшейся ГТ. Такая резистентность возникает у 25 % больных с наличием рецепторов эстрогенов (ER+) и прогестерона и у 50 % пациентов с другими характе-ристиками.

Ответ на первую линию ГТ отсутствует приблизительно у 50 % больных ER+-метастатическим РМЖ (мМРЖ), что указывает на первичную резистентность. В конечном итоге у оставшихся пациентов, несмотря на первоначальный ответ, происходит прогрессирование. Данный процесс называется приобретенной резистентностью.

Важным компонентом резистентности считается сигнальная активность фактора роста. Активация перекрестной активности может происходить между сигнальными путями ER, IGFR и EGFR/HER2. Активация мембранных рецепторов этих факторов роста может приводить к стимуляции двух основных сигнальных каскадов внутриклеточных киназ: PI3K/AKT/mTOR и RAS/MAPK. По результатам доклинических исследований продемонстрирована перекрестная активность между сигнальными путями ER и mTOR (рис. 1).

Варианты лечения, при которых комбинируются гормональные и таргетные препараты, могут повышать эффективность терапии и предотвращать или отсрочивать появление эндокринной резистентности при РМЖ.

В рандомизированные клинические исследования эверолимуса при ER+-РМЖ включены исследования II фазы (летрозол ± Э и тамоксифен ± Э) и III фазы: BOLERO–2 (экземестан ± Э).

В исследовании II фазы было показано преимущество неоадъювантной терапии летрозол + Э (n = 138) по сравнению с летрозолом в сочетании с плацебо (n = 132) по объективному эффекту (ОЭ): 58 против 47 %; p = 0,035 (оценка по данным УЗИ). Редукция экспрессии Ki-67 (клеточный маркер пролиферации) наблюдалась среди 57 % больных, получавших эверолимус, и только среди 30 % – контрольной группы [5].

У 84 % всех больных опухоли были гормоночувствительными.

Анализ ВБП был проведен при 18-месячном наблюдении, показавшем увеличение МВБП для группы с эверолимусом на 4,6 месяца (7,8 против 3,2; ОР = 0,45; р < 0,0001).

Преимущество эверолимуса сохранялось при раздельном анализе во всех подгруппах больных. Улучшение было достигнуто при наличии висцеральных метастазов, без них и у больных только с костными метастазами (рис. 2) [6].

Анализ результатов группы больных, получавших ранее химиотерапию, также показал значительное преимущество схемы Э +Э: МВБП составила 7,1 против 2,2 месяца при применении П + Э.

Вторичными целями исследования BOLERO-2 служила оценка общей выживаемости (ОВ), ОЭ, клинической эффективности (ОЭ + стабилизация болезни), качества жизни, безопасности и фармакокинетики.

Оценка качества жизни продемонстрировала более чем двукратное увеличение МВБП в группе Э + Э при хорошем физическом, эмоциональном и социальном статусе больных; время сохранения физической активности составило 15,2 месяца в группе Э + Э и 9,7 – в группе П + Э (р = 0,0211).

ОВ в исследовании BOLERO-2 оценивалась через 7, 12,5 и 18 месяцев [7–9]. В группах Э + Э и П + Э она в эти сроки составляла соответственно 89,3 против 87,0; 82,7 против 77,3 и 74,6 против 67,8 %. При медиане продолжительности наблюдения (03.10.2013) в группе Э + Э она составила 44,9 %, а в группе П + Э – 40,2 %. На лечении оставались еще 13 больных.

Медиана ОВ составила 30,98 месяца для Э + Э и 26,55 – для П + Э групп (ОР = 0,89; р = 0,14) [10].

При анализе последующего лечения оказалось, что в группе П + Э было на 10 % больше больных, получавших химиотерапию, в т.ч. винорелбин и таксаны.

Медиана времени от рандомизации до первой химиотерапии или смерти составила в группе Э + Э 11,86 месяца, в группе П + Э – 5,98. Не было отмечено новых токсических проявлений [10].

Таким образом, в исследовании BOLERO-2 не было обнаружено достоверных различий в ОВ между группами Э + Э и П + Э. Однако с учетом отчетливой тенденции к увеличению ОВ в группе Э + Э, возможно, необходим подгрупповой анализ этих результатов.

В 2014 г. опубликованы результаты выборочного анализа МВБП в подгруппе пациенток, получавших ранее летрозол или анастрозол в неоадъювантном режиме [11]. В данной подгруппе больных при HR+-, HER-РМЖ комбинация Э + Э вызвала почти трехкратное увеличение МВБП по сравнению с П + Э по локальной оценке (11,5 против 4,1 месяца), что было подтверждено централизованной оценкой (15,5 против 4,2 месяца).

Важно отметить сохранение хорошего качества жизни при применении комбинации Э + Э, несмотря на побочные эффекты эверолимуса. Время до окончательного ухудшения (TDD – time to definitive deterioration) по глобальной оценке здоровья было заметно продолжительней в группе с эверолимусом (11,1 против 7,2 месяца; рис. 3) [11].

Если сопоставить полученные результаты с возможностями любой другой ГТ после применения нестероидных ингибиторов ароматазы, результаты ее использования были менее впечатляющими: 3,7 месяца – фульвестрант + экземестан (EFECT); 4,4 – фульвестрант 250 мг + анастрозол, 4,8 – фульвестрант 250 мг и 3,4 месяца – экземестан (SOFEA); 6,5 месяцев – фульвестрант 500 мг и 5,5 – фульвестрант 250 мг (CONFIRM).

Исследования ГТ при РМЖ в комбинации с таргетными агентами пока достаточно ограничены. В исследовании HORIZON темсиролимус в сочетании с летрозолом не вызвал ожидаемого адекватного улучшения по сравнению с одним летрозолом, хотя 56 % больных в этом исследовании не получали предшествующей ГТ.

Таким образом, результаты представленного выше выборочного анализа данных исследования BOLERO-2 служат предпосылкой к использованию комбинации Э + Э в качестве 1-й линии лечения больных после неоадъювантной/адъювантной терапии нестероидными ингибиторами ароматазы.

В настоящее время проводится исследование BOLERO-4, в котором изучается комбинация эверолимуса с летрозолом в качестве 1-й линии терапии при HR+-, HER-мРМЖ. Инициирован также протокол по добавлению эверолимуса к адъювантной ГТ.

Также на основе данных BOLERO-2 было проведено изучение последовательностей экзонов и вариантов числа копий генов посредством секвенирования следующего поколения (NGS – Next–Generation Sequencing), что было проведено с использованием образцов опухолей от 227 из 724 больных. Было изучено 182 опухолево-родственных гена. Лечебная польза от Э + Э, превышающая пользу от одного экземестана, была подтверждена в отношении каждого из 9 генов с частотой мутаций < 10 % (например, PIK3CA, FGFR1, CCND). Было установлено, что 76 % больных с минимальными генетическими изменениями в PI3K-, FGFR- или CCND-сигнальных путях имеют наибольшую пользу от применения эверолимуса (ОР = 0,27 против 0,40 для полной популяции NGS). Этот подход может быть популярным в будущем [12].

Другим направлением изучения эверолимуса при мРМЖ счиается его применение при возникновении резистентности к трастузумабу. С точки зрения механизма действия препарата имеются теоретические предпосылки эффективности эверолимуса в данной ситуации (рис. 4) [13].

В исследовании BOLERO-3 эверолимус по 5 мг в день в комбинации с винорелбином (В) 25 мг/м²/нед и трастузумабом (Т) 2 мг/кг/нед сравнивался с комбинацией плацебо + В + Т при местнораспространенном или мРМЖ после предшествующей терапии Т (100 %), таксанами (100 %), лапатинибом (28 % больных). Висцеральные метастазы были обнаружены в 76 % случаев. Первичной целью исследования была оценка ВБП: МВБП для Э + В + Т составила 7 месяцев, для П + В + Т = 5,78 (ОР = 0,78; р = 0,0067).

Таким образом, Э + В + Т является эффективной комбинацией, значительно удлиняющей ВБП при мРМЖ с 22 %-ным снижением риска прогрессирования или смерти, но пока она не одобрена. Видимо, необходимы дополнительные клинические исследования и поиск наиболее оптимальных характеристик опухолей с точки зрения достижения значительного выигрыша в эффекте. Пока же выделены группы, в которых добавление эверолимуса давало наименьший результат. Это больные с поражением печени (ОР = 0,90; 95 % ДИ – 0,68–1,18), пациентки, никогда не получавшие трастузумаб адъювантно (ОР = 0,92; 95 % ДИ – 0,71–1,18), и ER+ (ОР = 0,94; 95 % – ДИ 0,72–1,23).

При оценке ОЭ дополнительной достоверной выгоды от добавления эверолимуса отмечено не было: 40,8 против 37,3 %; контроль роста опухоли (ОЭ + стабилизация) – 59,2 против 53,3 %.

Улучшение ВБП было зарегистрировано среди больных с минимальными изменениями в PI3K, PTEN, CCND1 или FGFR1/2 (рис. 5).

Это дополнительное исследование подчеркивает значение вовлечения в процесс канцерогенеза двух или более ключевых сигнальных путей и их возможные взаимодействия.

В исследовании TAMRAD (тамоксифен + эверолимус против тамоксифена; n = 111) опухолевый маркерный анализ, проведенный 51 больному распространенным HR+ РМЖ, показал, что эффективность эверолимуса оказалась выше при низкой экспрессии PI3K и антионкогена LKB1 – опухолево-супрессорного гена печеночной В1/серин/треонин киназы. Наибольшая эффективность была отмечена при высокой экспрессии белка р4ЕВР1, характеризующего нисходящие эффекторные механизмы. Таким образом, активация mTOR сигнального пути служит лучшим предиктором эффективности эверолимуса. Это состояние характеризуется низкой экспрессией PIK3СА-генной сигнатуры, низкой LKB1 и высокой р4ЕВР1.

Основные побочные эффекты при применении эверолимуса – стоматит, усталость, сыпь, гипергликемия, инфекции. Сравнение специфической токсичности препарата при использовании в дозах 5 (BOLERO-3) и 10 мг/сут (BOLERO-2) перорально представлено в табл. 3.

Стоматит был более выраженным в BOLERO-3 – скорее всего за счет сочетания эверолимуса с химиотерапией винорелбином.

Описано также возникновение гипертриглицеридемии, отмеченной у многих получавших эверолимус больных в RECORD-1 (71 % при ПКР) и ряде других исследований (табл. 4) [14–17].

Имеются редкие описания возникновения на фоне применения эверолимуса острого панкреатита [18]. Кожная сыпь, по данным мета-анализа, включившего 2242 больных из 13 клинических исследований, возникла у 28,6 % пациентов, получавших препарат, в т.ч. у 1 % – тяжелой степени [19]. Для получающих эверолимус больных характерно также развитие мукозита, анемии, появление тошноты, но частота тяжелых случаев этих эффектов незначительна [20]. C учетом возможных инфекционных осложнений с осторожностью следует назначать препарат пожилым и ослабленным больным.

Таким образом, эверолимус представляет собой ингибитор серин-треонин-киназного участка PI3K/AKT-сигнального пути, критичного для клеточного роста и ангиогенеза. Препарат связывает внутриклеточный протеин, что ведет к торможению mTOR-киназной активности. Дополнительно он тормозит экспрессию гипоксии индуцирующего фактора и уменьшает экспрессию эпидермального фактора роста (EGFR).

Первоначально эверолимус был одобрен Комитетом по пищевым продуктам и лекарственным препаратам США (FDA) в 2009 г. в качестве средства 2-й линии лечения распространенного ПКР. Затем он был разрешен для лечения субэпендимальных гигантоклеточных астроцитом, ассоциированных с туберозным склерозом (2010), прогрессирующих НЭО ПЖ (2011), почечной ангиолипомиомы в составе комплекса поражений при туберозном склерозе.

Последним показанием к применению эверолимуса стал HR+-, HER2-мРМЖ, ранее леченный нестероидными ингибиторами ароматазы (2012). Также эверолимус продемонстрировал многообещающие результаты при трансплантации почек и сердца [21, 22].

Рейтинг
( Пока оценок нет )
Понравилась статья? Поделиться с друзьями:
Добавить комментарий

;-) :| :x :twisted: :smile: :shock: :sad: :roll: :razz: :oops: :o :mrgreen: :lol: :idea: :grin: :evil: :cry: :cool: :arrow: :???: :?: :!: