Дакоген: инструкция по применению, отзывы, аналоги

Дакоген: инструкция по применению, отзывы, аналоги

1 ГОУ ВПО «Красноярский государственный медицинский университет им проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого», Красноярск, Россия

Приведенный опыт лечения больной с миелодиспластическим синдромом высокотехнологичным препаратом, ингибирующим метилирование ДНК, – децитабином (Дакоген) представляет собой интерес в связи с тем, что ведение больных с миелодиспластическим синдромом все еще является нерешенной задачей. Подход к лечению МДС должен быть индивидуальным и основываться на группе риска больного, возрасте, соматическом статусе. При выявлении цитогенетических поломок (в частности, делеции 5 q хромосомы) преимущество в отношении повышения качества жизни даёт эпигенетическая терапия децитабином. Лечение дакогеном действительно обладает клинической эффективностью, вызывая высокий уровень общего ответа на терапию у больной миелодиспластическим синдромом, так как позволяет исключить потребность в гемотрансфузиях, снизить количество осложнений, связанных с переливанием донорской крови, сократить потребность в химиотерапии и поддерживающей терапии, повысить выживаемость больной, в данном случае на 14 месяцев, и тем самым увеличить время до прогрессирования заболевания.

2. Грицаев С.В., Абдулкадыров К.М. Некоторые аспекты диагностики, прогнозирования и лечения миелодиспластического синдрома // Вестник гематологии. – 2008. – №3. – С. 45–53.

3. Грицаев С.В., Бессмельцев С.С. и др. Эффективность рекомбинантного эритропоэтина (Эпокрин) у больных миелодиспластическим синдромом // Вестник гематологии. – 2005. – № 9. – С. 27–32.

4. Грицаев С.В., Мартынкевич И.С., Абдулкадыров К.М. Прогностический потенциал морфологических и цитогенетических показателей у больных миелодиспластическим синдромом // Тер. Архив. – 2005. – № 7. – С. 22–27.

5. Грицаев С.В., Тиранова С.А., Мартынкевич И.С. и др. Особенности иммуноупрессивной терапии больных миелодиспластическим синдромом // Вестник гематологии. – 2005. – № 1. – С. 43–47.

6. Garcia-Manero G. Modifying the epigenome as a therapeutic strategy in myelodysplasia // Hematology (Am. Soc. Hematol. Educ. Program.). – 2007. – P. 405–411.

7. Germing U. et al. No increase in age-specific incidence of methylation // Hematologica. – 2004. – Vol. 89. – № 8. – P. 905–910.

9. Greenberg P., Cox C., LeBeau MM et al. International scoring system for evaluating prognosis in myeloblastic syndromes // Blood. – 1997. – Vol. 89. – P. 2088–2089.

10. Cazzola M., Malcovati I. Myelodysplastic syndromes – coping with ineffective hematopoiesis // Engl. J Med. – 2005. – Vol. 52. – № 3. – P. 536–538.

11. Kantarjian H., Issa J.-P., Rosenfeld C. et al. Decitabine improves patient outcomes in myelodysplastic syndromes. Results of a phase III randomized study // Cancer. – 2006. – Vol. 106. – P. 1794–1803.

13. Leone G., Teofili L., Voso M.T., Lubbert M. DNA methylation and demethylation drugs in myelodysplastic syndrome and secondary leukemias // Hematologica. – 2006. – Vol. 87. – P. 1324–1341.

Миелодиспластический синдром (МДС) – группа гетерогенных, клонально обусловленных, приобретенных заболеваний крови опухолевой природы, характеризующаяся нарушением функции костного мозга, сопровождающимся последствиями угнетения эритроидного, миелоидного и тромбоцитарного ростков, что выражается соответствующей цитопенией (анемия, нейтропения, тромбоцитопения или их комбинации). Диагностика и лечение МДС является до сих пор нерешённой проблемой в гематологии. Отличительной особенностью МДС является необратимый, опухолевый характер, выявленных при МДС изменений крови и отчётливая тенденция к трансформации в острый лейкоз. Риск перехода в острый лейкоз по данным разных авторов составляет до 30% [2; 4; 9].

В основе МДС лежат различные генетические аномалии, а также аномальное метилирование ДНК, приводящее к торможению экспрессии генов-онкосупрессоров, что в свою очередь приводит к множественным нарушениям клеточного цикла и дифференцировки клеток [1; 2].

К наиболее характерным изменениям хромосом при МДС относятся: делеция длинного плеча del 5(5q-) – у 27-30%, del 7(7q-) – у 4-10%, моносомия 7(-7) – у 15-25%, трисомия 8(+8) – выявляется у 20% пациентов, моносомия 5(-5) – у 5-10%, del 11(11q) – у 7-11%, делеция Y-хромосомы – у 5-10%, а также транслокации t(1; 3), t(1; 7), t(5; 7), t(2; 11), t(6; 9), t(11; 27), инверсия 3 хромосомы.

Заболевание характеризуется низкой продолжительностью жизни пациентов и быстрой трансформацией в острый миелобластный лейкоз, что определяет его высокую социальную значимость. При отсутствии лечения общий срок выживаемости составляет в среднем 0,4 года для больных с высоким риском прогрессирования и 5,7 года при низком риске прогрессирования. Срок до перехода в ОМЛ у 25% больных этих групп составляет соответственно 0,2 и 9,4 года [9]. Причинами смерти больных с МДС являются последствия цитопенических нарушений – в частности инфекции, тяжелые кровотечения, а также трансформация в ОМЛ [4; 12].

С совершенствованием методов диагностики МДС становится все более актуальным заболеванием в онко-гематологической практике. По данным западных авторов, заболеваемость МДС составляет 5 случаев на 100 000 населения в год [7]. По оценкам ведущих специалистов в России, в настоящее время в РФ насчитывается около 2,5 тысяч пациентов с МДС, средний возраст которых приближается к 40 годам. Однако централизованного учета больных МДС не ведется, а выявляемость заболевания остается на низком уровне. Трудности выявления МДС связаны с отсутствием типичной клинической картины и со сложной диагностикой заболевания, которая, помимо обычного клинического обследования, проводящегося при подозрении на любое онкогематологическое заболевание, включает обязательный морфологический анализ и цитогенетическое исследование костного мозга [2; 4; 8].

По данным нашего гематологического отделения, наблюдается рост пролеченных больных с МДС, так, если за три года с 2005 по 2007 год было пролечено 19 больных, то уже в 2008-2010 гг. лечилось 42 человека.

Основными целями лечения МДС являются купирование симптоматики, снижение зависимости от гемотрансфузий, отсрочка прогрессирования до ОМЛ, увеличение выживаемости, улучшение клеточного состава крови, улучшение качества жизни [3; 5]. До последнего времени основные способы терапии МДС включали постоянные гемотрансфузии, применение препаратов эритропоэтина, колониестимулирующие факторы, антибактериальные препараты, курсы интенсивной химиотерапии, трансплантацию костного мозга. К сожалению, все перечисленные методы являются малоэффективными или эффективны только у определенной группы пациентов, а также сопряжены с повышенным риском прогрессирования заболевания и смерти [10]. В этой связи особую важность приобретают препараты с принципиально новыми, более целенаправленными механизмами противоопухолевого действия. Таким препаратом является Дакоген (децитабин) – гипометилирующий агент, оказывающий противоопухолевое действие за счет торможения метилирования ДНК и индукции дифференцировки или апоптоза клеток [6; 13]. В мае 2006 года дакоген был зарегистрирован как средство для специфического лечения МДС. С 2007 года дакоген доступен в России.

По данным североамериканского исследования III Фазы медиана выживаемости и отсутствия прогрессии в ОМЛ среди ответивших на терапию дакогеном составила 17,5 месяцев против 9,8 месяцев в контрольной группе, получавшей поддерживающую терапию (трансфузии эритроцитарной массы, тромбоконцентрата, рекомбинантный эритропоэтин) [11].

Читайте также:
Спазмомен: инструкция по применению, отзывы, аналоги

Приводим собственный опыт лечения больной с миелодиспластическим синдромом препаратом, ингибирующим метилирование ДНК, – децитабином( Дакоген).

Пациентка Л., 58 лет, наблюдалась в поликлинике у гематолога в течение 6 лет (2002-2008 гг.). В 2002 году во время медосмотра выявлены низкие цифры гемоглобина (в пределах 100-90г/л. В течение 5 лет периодически назначались препараты железа, витамин В12. С 2005 года гемоглобин снизился до 70-80 г/л, на лечении цифры не корригировались. В стернальном пунктате выявлены умеренные изменения – пунктат гиперклеточный, за счет равномерного увеличения всех ростков миелопоеза с нарушением вызревания. Красный росток с выраженным мегалобластоидным компонентом, бластов 1,6%. Проводился поиск причины анемического синдрома (онкопоиск, аутоиммунный процесс и т.д.), но патологии, которая могла бы привести к упорной, рефрактерной анемии, не выявлено.

В апреле 2008 года для уточнения диагноза и лечения больная была госпитализирована в гематологическое отделение ГКБ № 7, где при повторном исследовании костного мозга на фоне сужения красного ростка найдено 30% сидеробластов, кольцевидные формы 18%. Проведена трепанобиопсия – жировая ткань и костномозговые элементы в соотношении 2:1, 3:1, т.е. отмечается уменьшение кроветворных элементов. Данных за миело- и лимфопролиферацию нет. У больной диагностирован миелодиспластический синдром по типу рефрактерной анемии с кольцевидными сидеробластами, промежуточная группа риска 1. Проведено лечение: переливание эритроцитарной взвеси № 2. Выписана с клинико-гематологическим улучшеним – анемический синдром купирован, гемоглобин повысился до 120г/л. Повторные госпитализации в июне, сентябре 2008 г., апреле, июле 2009 года – поступала с выраженным анемическим синдромом (гемоглобин снижался до 60г/л, эритроциты 1,81*109). В стационаре проводились переливания эритроцитарной взвеси, получала эпоэтин альфа по 10 000 млн. МЕ 3 раза в неделю. Амбулаторно периодически получала лечение рекомбинантными эритропоэтинами.

В сентябре 2009 г. впервые проведено цитогенетическое исследование костного мозга, выявлено: кариотип женщины, мозаичный вариант со структурными перестройками по типу делеции 5 q -del(5)(q31;q35). В миелограмме препарат умеренноклеточный, тип кроветворения преимущественно нормобластный с небольшим процентом мегалобластов. Белый росток несколько угнетен. Созревание гранулоцитов без особенностей, бластов 4,1%. Красный росток умеренно раздражен – представлен нормобластами 30,2%; мегалобластами 1%; соотношение белого и красного ростков 2,2:1; индекс созревания эритробластов 0,93; полихромазия. Мегакариоцитов 8/на100полей зрения.

Был диагностирован миелодиспластический синдром по типу рефрактерной анемии с изолированной делецией 5q, промежуточная группа риска – 1 (по IPSS), тяжёлое течение.

Учитывая отсутствие эффекта от паллиативной терапии, потребность в частых гемотрансфузиях, наличие делеции q 5 хромосомы, больной было решено провести лечение новым высокотехнологичным препаратом для эпигенетической терапии МДС – децитабином.

С 6.10. 2009 г. в гематологическом отделении ГКБ № 7 проведен первый курс лечения децитабином 50 мг № 5 в/в. После курса развилась глубокая панцитопения с присоединением фебрильной нейтропении, агранулоцитоз продолжался 12 дней. Проводилась терапия выхаживания в полном объеме: Г-КСФ Грасальва 30 млн. МЕ п/к № 18, переливание эритровзвеси № 5, тромбоконцентрат 27 доз, комбинированная антибактериальная терапия , противогрибковые препараты, ацикловир. В дальнейшем проведено ещё четыре пятидневных курса лечения дакогеном со снижением дозы до 35 мг. После курсов развивалась умеренная тромбоцитопения без геморрагического синдрома, получала переливание тромбоконцетрата. Последний курс лечения дакогеном проведен в марте 2010 года.

На фоне проведенных 5 курсов лечения высокотехнологичным препаратом, восстанавливающим баланс генов, дакогеном, получен клинико-гематологический эффект: исчезла потребность в гемотрансфузиях, нормализовались показатели гемограммы. Диагностирована гематологическая ремиссия МДС. Длительность ответа составляет 14 месяцев. Всё это время больная наблюдается у гематолога в поликлинике, лечения не получает.

Дакоген (Dacogen) инструкция по применению

Лиофилизат для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий в виде компактной или порошкообразной массы белого цвета.

1 фл.
децитабин50 мг

Вспомогательные вещества: калия дигидрофосфат – 68 мг, натрия гидроксид – 11.6 мг; натрия гидроксида раствор 1М или хлористоводородной кислоты раствор 1М – q.s. (используются при необходимости корректировки pH лиофилизата).

129.6 мг – флаконы стеклянные вместимостью 20 мл (1) – блистеры (1) – пачки картонные.

Фармакологическое действие

Противоопухолевый препарат, антиметаболит. Децитабин (5-аза-2′-деоксицитидин) – аналог нуклеозида цитозина, который в малых дозах селективно подавляет активность ДНК-метилтрансферазы, что приводит к гипометилированию промоторов генов-супрессоров, их реактивации, индукции клеточной дифференцировки или к “старению” клеток с последующей их запрограммированной гибелью. В высоких концентрациях (>10 -4 М) децитабин оказывает выраженное цитотоксическое действие.

Полный (ПЭ) или частичный (ЧЭ) эффект наблюдался у пациентов из всех групп риска по классификации IPSS . Однако у больных с промежуточным-2 и высоким риском благоприятный эффект был более выражен (таблица 1).

Таблица 1. Зависимость эффективности от степени риска

Степень риска по IPSS Дакоген Поддерживающая терапия
Общая частота эффекта
(ПЭ+ЧЭ)
Медиана срока до перехода в ОМЛ* или смерти (дни) Общая частота эффекта (ПЭ+ЧЭ) Медиана срока до перехода в ОМЛ или смерти (дни)
все больные15/89
(17%)
3400/81219
промежуточный-2 и высокий11/61
(18%)
3350/57189
промежуточный-28/38
(21%)
3710/36263
высокий3/23
(13%)
2600/2179

* – ОМЛ – острый миелолейкоз

Фармакокинетика

Фармакокинетика децитабина была изучена у 14 онкологических больных, получавших препарат в дозе 15 мг/м 2 путем 3-часовой в/в инфузии с постоянной скоростью каждые 8 ч в течение 3 последовательных дней.

Фармакокинетика децитабина соответствует многокамерной модели распределения T 1/2 в терминальной фазе выведения примерно 0.78 ч. С max в плазме крои составляет 77 нг/мл, AUC составляет 157 нг × ч/мл. Кумуляции препарата при указанной схеме применения не наблюдалось. При введении Дакогена 23 больным путем 1-часовой инфузии ежедневно в течение 5 последовательных дней получены аналогичные данные по фармакокинетике.

После в/в введения онкологическим больным V d децитабина в равновесном состоянии составляет примерно 70 л/м 2 , что указывает на проникновение препарата в периферические ткани. Связывание препарата с белками плазмы крови крайне низкое (<1%). Кроме того, децитабин плохо связывается с P-гликопротеином.

В клетках децитабин подвергается последовательному фосфорилированию фосфокиназами до соответствующего трифосфата, который встраивается в ДНК ДНК-полимеразой. Данные in vitro свидетельствуют о том, что Р450 не участвует в метаболизме децитабина. Основной путь метаболизма децитабина, скорее всего, связан с деаминированием цитидин-деаминазой в печени, а также в гранулоцитах, эпителии кишечника и в плазме крови. До настоящего времени метаболиты децитабина in vivo однозначно не идентифицированы. Однако высокий общий клиренс и незначительное выведение неизмененного вещества с мочой (

Возможно фармакокинетическое лекарственное взаимодействие с другими препаратами, подвергающимися в клетках последовательному фосфорилированию внутриклеточными фосфокиназами (например, с цитарабином) и/или метаболизму ферментами, участвующими в инактивации децитабина (например, с цитидин-деаминазой).

Читайте также:
Депо-медрол: инструкция по применению, отзывы, аналоги

После в/в введения онкологическим больным клиренс активного вещества из плазмы в среднем составляет примерно 130 л/ч × м 2 . Индивидуальный разброс этого показателя составляет примерно 50%. В неизмененном виде, по-видимому, выводится лишь незначительная часть введенного децитабина.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Фармакокинетика децитабина в группах больных с нарушениями функции почек и печени не изучалась.

Исследований зависимости фармакокинетики от пола, возраста и расы пациента не проводилось.

Показания препарата Дакоген

Миелодиспластический синдром (МДС) всех типов у ранее леченых и не леченых больных, в т.ч.:

  • первичный и вторичный;
  • все типы по французско-американо-британской классификации FAB и промежуточного-1, промежуточного-2 и высокого риска по международной шкале оценки риска IPSS.

Открыть список кодов МКБ-10

Код МКБ-10 Показание
D46 Миелодиспластические синдромы

Режим дозирования

Дакоген следует вводить под наблюдением врача, имеющего опыт лечения больных миелодиспластическим синдромом.

Дакоген вводят путем в/в инфузии. Центральный венозный катетер не требуется.

Дакоген растворяют в 10 мл стерильной воды для инъекций. Сразу после приготовления препарат разбавляют инфузионными растворами (0.9% раствором хлорида натрия, 5% раствором декстрозы или раствором Рингера с лактатом).

Премедикация для профилактики тошноты и рвоты обычно не рекомендуется, хотя может проводиться при необходимости.

Рекомендуется проводить минимум 4 цикла лечения, однако для достижения полного или частичного эффекта может потребоваться более длительное лечение. После достижения полного эффекта следует проводить минимум 2 последующих цикла лечения. Опыт проведения более 8 циклов лечения ограничен. В каждом цикле лечения Дакоген применяют в фиксированной дозе 15 мг/м 2 путем непрерывной 3-часовой в/в инфузии каждые 8 часов в течение 3 дней (т.е. всего 9 доз в цикле). Этот цикл повторяют каждые приблизительно 6 недель, в зависимости от клинического эффекта и токсичности. Общая суточная доза не должна превышать 45 мг/м 2 , а суммарная доза за цикл – 135 мг/м 2 . В случае пропуска очередной дозы лечение следует возобновить как можно скорее.

Если после 4 циклов лечения гематологические показатели (содержание тромбоцитов и абсолютное содержание нейтрофилов) не вернутся к исходному уровню, а также в случае прогрессирования заболевания (увеличения количества бластных клеток в костном мозге или периферической крови) у пациента может быть установлено отсутствие ответа на лечение, и следует рассмотреть возможность проведения альтернативной терапии.

Если для восстановления гематологических показателей (нейтрофилов до 1000/мл и более, тромбоцитов до 50000/мкл и более) требуется более 6 недель, то начало следующего цикла откладывают на срок до 2 недель и дозу снижают по следующей схеме:

  • Для восстановления требуется менее 8 недель: дозу Дакогена для следующего цикла снижают до 11 мг/м 2 каждые 8 ч в течение 3 дней (33 мг/м 2 /сут в течение 3 дней).
  • Для восстановления требуется более 8 недель: следует провести обследование для выявления прогрессирования заболевания. При отсутствии прогрессирования заболевания (т.е. при выявлении полного эффекта, частичного эффекта, гематологического улучшения или стабилизации заболевания) дозу Дакогена для следующего цикла снижают до 11 мг/м 2 каждые 8 ч в течение 3 дней (33 мг/м 2 /сут в течение 3 дней).

При развитии миелосупрессии или ее осложнений терапия Дакогеном может быть прекращена или уменьшена доза, как указано выше. Терапия может быть возобновлена только после устранения активной и неконтролируемой инфекции.

При наличии любого из следующих биохимических изменений применение Дакогена возобновляют только после их нормализации до исходного уровня или нормального диапазона: креатинин сыворотки > 2 мг/дл; уровень АЛТ и общего билирубина более чем в 2 раза выше ВГН.

Приготовление инфузионного раствора и правила обращения с препаратом

Содержимое флакона предназначено только для однократного применения.

Следует избегать контакта раствора с кожей и пользоваться защитными очками. Следует выполнять стандартные процедуры обращения с противоопухолевыми препаратами.

Дакоген в асептических условиях растворяют в 10 мл стерильной воды для инъекций. После растворения каждый 1 мл полученного раствора содержит примерно 5.0 мг децитабина при рН 6.8-7.

Сразу после приготовления препарат разбавляют инфузионными растворами (0.9% раствором хлорида натрия, 5% раствором декстрозы или раствором Рингера с лактатом) до конечной концентрации 0.1-1 мг/мл.

Если раствор для инфузий не предполагается использовать в течение 15 мин после приготовления, то лиофилизат в асептических условиях растворяют в 10 мл стерильной воды для инъекций и затем разбавляют холодным инфузионным раствором (от 2° до 8°С) и хранят при температуре от 2° до 8°С не более 7 ч.

Побочное действие

Наиболее важные и частые побочные эффекты децитабина – это миелосупрессия и ее последствия.

Результаты клинических исследований

Безопасность децитабина была изучена у 170 больных миелодиспластическим синдромом. Побочные эффекты, наблюдавшиеся у >5% больных, получавших Дакоген в этом исследовании, представлены в таблице 2.

Таблица 2. Побочные эффекты, наблюдавшиеся у >5% больных, получавших децитабин

Система/орган по MEDDRA Децитабин 15 мг/м 2
(n=83)*
поддерживающая терапия
(n=81)
Инфекции и колонизация
пневмония**2214
инфекции мочевыводящих путей72
синусит52
панцитопения***
сепсис***
септический шок****
Кровь и лимфатическая система
нейтропения**9072
тромбоцитопения**8979
анемия8274
фебрилъная нейтропения296
лейкопения2814
Нервная система
головная боль2814
Со стороны дыхательной системы
носовое кровотечение1419
Со стороны пищеварительной системы
тошнота4216
диарея3416
рвота259
Общие реакции
лихорадка5328

* в эту группу были включены 89 больных, но лечение получили только 83

** включая летальные случаи

*** зарегистрированы у больных, получавших децитабин в клинических исследованиях МДС и гематологических и негематологических опухолей, включая летальные случаи

**** зарегистрированы у больных, получавших децитабин в клинических исследованиях МДС и гематологических и негематологических опухолей.

Противопоказания к применению

  • беременность;
  • период лактации;
  • повышенная чувствительность к децитабину.

С осторожностью и под контролем состояния для выявления симптомов токсичности следует применять препарат у пациентов с нарушениями функции печени (активность трансаминаз более чем в 2 раза выше нормы, содержание билирубина в сыворотке крови >25.7 мкмоль/л) или почек (креатинин сыворотки крови >177 мкмоль/л). Возможность применения препарата у таких пациентов не установлена.

Применение при беременности и кормлении грудью

Дакоген противопоказан к применению при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Дакоген оказывает тератогенное действие. Эффекты Дакогена у беременных женщин в специально спланированных и контролируемых исследованиях не изучались.

В период лечения Дакогеном женщинам репродуктивного возраста и мужчинам следует использовать адекватные методы контрацепции. Женщинам следует избегать беременности (в т.ч. при лечении препаратом полового партнера). При необходимости назначения препарата при беременности, а также если беременность наступила в период лечения, женщин следует проинформировать о вреде препарата для плода. Децитабин нарушает фертильность у мужчин и оказывает мутагенное действие.

Неизвестно, выделяется ли децитабин или его метаболиты с грудным молоком. Дакоген в период грудного вскармливания противопоказан, поэтому при необходимости применения Дакогена в период лактации грудное вскармливание следует прекратить.

В экспериментальных исследованиях показано, что Децитабин оказывает тератогенное действие у крыс и мышей.

Дакоген (Dacogen)

Дакоген следует вводить под наблюдением врача, имеющего опыт лечения больных с миелодиспластическим синдромом (МДС). Дакоген вводят в/в в виде 1-часовой (5-дневный режим дозирования) или 3-часовой (3-дневный режим дозирования) инфузии.

Премедикация для профилактики тошноты и рвоты обычно не рекомендуется, хотя может проводиться при необходимости.

Рекомендованы 2 режима дозирования препарата Дакоген. При обоих режимах рекомендуемая длительность лечения составляет минимум 4 цикла, однако для достижения полной или частичной ремиссии может потребоваться более длительное лечение.

Лечение можно продолжать, пока сохраняется ответ или стабилизация заболевания, т.е. отсутствует явное прогрессирование заболевания.

Если после 4 циклов лечения гематологические показатели (содержание тромбоцитов и абсолютное содержание нейтрофилов) не вернутся к исходному уровню, а также в случае прогрессирования заболевания (увеличения количества бластных клеток в костном мозге или периферической крови) больной может быть расценен как не отвечающий на лечение, и следует рассмотреть возможность проведения альтернативной терапии.

Пятидневный режим дозирования. Дакоген вводят ежедневно в течение 5 последовательных дней в дозе 20 мг/м 2 путем 1-часовой в/в инфузии (т.е. всего 5 доз в цикле). Этот цикл повторяют каждые 4 нед. Общая суточная доза не должна превышать 20 мг/м 2 , а общая доза за цикл — 100 мг/м 2 . В случае пропуска очередной дозы ее следует ввести как можно скорее.

Трехдневный режим дозирования. Дакоген применяют в дозе 15 мг/м 2 путем непрерывной 3-часовой в/в инфузии каждые 8 ч в течение 3 дней (т.е. всего 9 доз в цикле). Этот цикл повторяют каждые 6 нед. Общая суточная доза не должна превышать 45 мг/м 2 , а суммарная доза за цикл — 135 мг/м 2 . В случае пропуска очередной дозы лечение следует возобновить как можно скорее.

Лечение миелосупрессии 3–4-й степени в первых 3 циклах терапии (пятидневный и трехдневный режимы)

В первых циклах лечения часто наблюдается цитопения 3–4-й степени (согласно классификации Общей терминологии критериев побочных эффектов), которая может не являться признаком прогрессирования МДС. Цитопения, имевшаяся до начала лечения, может сохраняться вплоть до 3-го цикла лечения.

Лечение миелосупрессии 3–4-й степени после первых 3 циклов терапии

Коррекция дозы после 3 цикла при пятидневном режиме дозирования. Для достижения наилучшего эффекта при этой схеме лечения не рекомендуется снижать дозу. Введение очередной дозы следует отложить при развитии следующей токсичности, расцененной, по крайней мере, как возможно связанной с применением препарата:

– иная, чем миелосупрессия, токсичность 3–4-й степени;

– тяжелые осложнения миелосупрессии (инфекции и/или кровотечения, не купирующиеся на фоне адекватной терапии);

– длительная миелосупрессия, определяемая как гипоклеточный костный мозг (содержание клеток не более 5% от нормы) без признаков прогрессирования в течение 6 и более недель после начала цикла лечения.

Если для восстановления (абсолютное число нейтрофилов >1000/мкл, содержание тромбоцитов >50000/мкл) требуется больше 8 нед, то лечение препаратом прекращают, и в течение 7 дней после окончания 8-й недели анализируют костный мозг для выявления прогрессирования заболевания. Если больной получил по крайней мере 6 циклов лечения и у него сохраняется благоприятный эффект, то при отсутствии прогрессирования, по усмотрению врача допускается отсрочка очередного цикла более чем на 8 нед.

Коррекция дозы после 3-го цикла при трехдневном режиме дозирования. Если для восстановления гематологических показателей (абсолютное число нейтрофилов >1000/мкл, тромбоциты >50000/мкл) после предыдущего цикла введения препарата Дакоген требуется больше 6 нед, а сохраняющаяся цитопения расценена как связанная с применением препарата, то начало следующего цикла откладывают и дозу снижают по следующему алгоритму.

– Если для восстановления требуется больше 6 нед, но меньше 8 нед, то начало следующего цикла откладывают на срок до 2 нед, а дозу в следующем цикле снижают до 11 мг/м 2 каждые 8 ч (33 мг/м 2 /сут, 99 мг/м 2 /цикл).

– Если для восстановления требуется больше 8 нед, но меньше 10 нед, то начало следующего цикла откладывают еще максимум на 2 нед, а дозу в следующем цикле снижают до 11 мг/м 2 каждые 8 ч (33 мг/м 2 /сут, 99 мг/м 2 /цикл). В последующих циклах дозу поддерживают в зависимости от клинических показаний.

– Если для восстановления требуется больше 10 нед, то применение препарата прекращают, и в течение 7 дней после окончания 10-й недели анализируют костный мозг для выявления прогрессирования заболевания. Если больной получил по крайней мере 6 циклов лечения и у него сохраняется благоприятный эффект, то при отсутствии прогрессирования по усмотрению врача допускается отсрочка очередного цикла более чем на 10 нед.

Любое снижение дозы сохраняется до конца лечения, т.е. обратно дозу повышать нельзя.

Коррекция дозы при развитии негематологической токсичности

При наличии любого из следующих изменений применение препарата Дакоген при любом режиме дозирования возобновляют только после их нормализации до исходного значения или нормального диапазона:

– концентрация креатинина сыворотки крови >2 мг/дл, активность АЛТ и концентрация общего билирубина в >2 раза выше ВГН;

– активная и неконтролируемая вирусная или бактериальная инфекция.

Приготовление и правила обращения с препаратом

Содержимое флакона предназначено только для однократного применения.

Следует избегать контакта раствора с кожей и пользоваться защитными очками. Следует выполнять стандартные процедуры обращения с противоопухолевыми препаратами.

Дакоген в асептических условиях растворить в 10 мл стерильной воды для инъекций. После растворения каждый 1 мл полученного раствора содержит примерно 5 мг децитабина при рН 6,8–7.

Сразу после приготовления препарат разбавить инфузионными растворами (0,9% раствором натрия хлорида, 5% раствором декстрозы или раствором Рингера лактата) до конечной концентрации 0,1–1 мг/мл.

Если раствор для инфузий не предполагается вводить в течение 15 мин после приготовления, то лиофилизат в асептических условиях растворить в 10 мл стерильной воды для инъекций и затем разбавить холодным инфузионным раствором (2–8 °C) и хранить при 2–8 °C не более 7 ч.

Форма выпуска

Лиофилизат для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий, 50 мг. По 129,6 мг препарата (соответствует 50 мг децитабина) в стеклянном флаконе типа I вместимостью 20 мл с пробкой из бромбутилового каучука, обкатанной алюминиевой крышкой. По 1 фл. в блистере из гликомодифицированного полиэтилентерефталата, покрытом фольгой из материала «Тайвек». По 1 блистеру в картонной пачке.

Производитель

Фармакемие Б.В, Свенсвег 5, 2003 RN Хаарлем, Нидерланды.

Вторичная упаковка и выпускающий контроль: Янссен Фармацевтика Н.В., 2340, Беерсе, Турнхаутсевег, 30, Бельгия.

Держатель Регистрационного удостоверения, организация, принимающая претензии: ООО «Джонсон & Джонсон», Россия.

121614, Москва, ул. Крылатская, 17/2.

Тел.: (495) 755-83-57; факс: (495) 755-83-58.

Условия отпуска из аптек

Условия хранения

При температуре не выше 25 °C

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

3 года После приготовления – 7 ч (при температуре 2–8 °C)

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Дакоген : инструкция по применению

Вспомогательные вещества: калия дигидрофосфат – 68 мг, натрия гидроксид – 11,6 мг.

При необходимости корректировки pH лиофилизата, используются 1-М раствор натрия гидроксида q. s. или 1-М раствор кислоты хлористоводородной q. s.

Описание

Компактная или порошкообразная масса белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Противоопухолевое средство, антиметаболит.

Код ATX: L01BC08

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Децитабин (5-аза-2’-деоксицитидин) – аналог нуклеозида цитозина, который в малых дозах селективно подавляет активность ДНК-метилтрансферазы, что приводит к гипометилированию промоторов генов-супрессоров, их реактивации, индукции клеточной дифференцировки или к старению клеток с последующей их запрограммированной гибелью. В высоких концентрациях (> 10–4 М) децитабин оказывает выраженное цитотоксическое действие.

Полный (ПО) или частичный (ЧО) ответ наблюдался у больных из всех групп риска по классификации IPSS. Однако у больных с промежуточным-2 и высоким риском благоприятный эффект был более выражен (см. таблицу 1).

Таблица 1. Зависимость эффективности от степени риска:

Степень риска по IPSS Дакоген Поддерживающая терапия
Общий уровень ответа (ПО + ЧО) Медиана времени до перехода в ОМЛ или смерти(дни) Общий уровень ответа(ПО + ЧО) Медиана времени до перехода в ОМЛ или смерти(дни)
Все больные 15/89(17 %) 340 0/81 219
Промежуточный-2 и высокий 11/61(18 %) 335 0/57 189
Промежуточный-2 8/38(21 %) 371 0/36 263
Высокий 3/23(13 %) 260 0/21 79

ОМЛ – острый миелолейкоз

Фармакокинетика

Популяционные фармакокинетические параметры децитабина были получены в ходе трех исследований, в которых применялся 3-дневный режим дозирования (20 мг/м2 в течение 1 часа, 5 дней, каждые 4 недели) и в ходе исследования, в котором использовался 3-дневный режим дозирования (15 мг/м2 в течение 3 часов, каждые 8 часов, 3 дня, каждые 6 недель) у пациентов с ОМЛ и МДС. При пятидневном режиме дозирования фармакокинетические параметры децитабина оценивались на пятый день первого цикла лечения. Общая доза на цикл лечения равнялась 100 мг/м2. При трехдневном режиме дозирования фармакокинетические параметры децитабина оценивались каждый день в первом цикле лечения, после введения первой дозы. Общая доза на цикл лечения составляла 135 мг/м2.

Фармакокинетика децитабина после внутривенной инфузии продолжительностью 1 ч (5-дневный режим) или 3 ч (3-дневный режим) описывалась линейной двухкамерной моделью, характеризующейся быстрым выведением препарата из центральной камеры и относительно медленным распределением из периферической камеры. Для среднестатистического пациента (вес 70 кг / поверхность тела 1,73 м2) фармакокинетические параметры децитабина приведены ниже, в таблице 2.

Таблица 2. Сводные данные по популяционным фармакокинетическим параметрам для среднестатистического пациента (5-дневный и 3-дневный режимы)

5-дневный режим 3-дневный режим
Параметр Ожидаемое значение 95 % CI Ожидаемое значение 95 % CI
Cmax (нг/мл) 107 88,5–129 42,3 35,2–50,6
AUCcum (нг.в/мл) 580 480–695 1161 972–1390
t1/2 (мин) 68,2 54,2–79,6 67,5 53,6–78,8
Vdss (L) 116 84,1–153 49,6 34,9–65,5
CL (л/ч) 298 249–359 201 168–241

AUC= площадь под кривой концентрация-время в плазме, CL= общий клиренс в организме, Cmax = максимальная наблюдаемая концентрация, t1/2 = конечный элиминационный период полувыведения, Vdss = средний объем распределения в равновесном состоянии. Децитабин демонстрирует линейную фармакокинетику, после внутривенной инфузии равновесная концентрация достигается в пределах 0,5 часа. Моделирование показало, что фармакокинетические параметры не зависели от времени (т. е. не изменялись от цикла к циклу), также при этих режимах дозирования не наблюдалось кумуляции. Децитабин в незначительной степени (

Показания к применению

Лечение миелодиспластического синдрома (МДС) всех типов (в том числе первичного и вторичного, всех типов по французско-американо-британской классификации FAB и промежуточного-1, промежуточного-2 и высокого риска по международной шкале оценки риска IPSS) у ранее леченых и нелеченых больных.

Противопоказания

Известная гиперчувствительность к децитабину или любому компоненту препарата.

Беременность и период лактации

Детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

С осторожностью

Тяжелая почечная недостаточность

Тяжелые заболевания сердца (в том числе заболевания сердца с застойной сердечной недостаточностью в анамнезе, заболевания сердца в стадии декомпенсации).

Применение при беременности и в период лактации

Беременность

Женщинам, способным к деторождению, следует рекомендовать пользоваться средствами контрацепции и избегать беременности в период лечения децитабином (в том числе при лечении децитабином полового партнера) и в течение 1 месяца после окончания лечения. Децитабин оказывает тератогенное действие у крыс и мышей.

Эффекты децитабина у беременных женщин в специально спланированных и контролируемых исследованиях не изучались. Прием препарата Дакоген при беременности противопоказан.

При развитии беременности в период лечения препарат следует немедленно отменить, пациента следует проинформировать о вреде для плода.

Грудное вскармливание

Неизвестно, выводится ли децитабин или его метаболиты с грудным молоком. Дакоген в период грудного вскармливания противопоказан, поэтому при необходимости применения препарата Дакоген грудное вскармливание следует прекратить.

Способ применения и дозы

Дакоген следует вводить под наблюдением врача, имеющего опыт применения химиотерапевтических препаратов.

Дакоген вводят путем внутривенной инфузии. Центральный венозный катетер не требуется.

Дакоген вводят внутривенно в виде 1-часовой (5-дневный режим дозирования) или 3-часовой (3-дневный режим дозирования) инфузии.

Рекомендованы 2 режима дозирования Дакогена: 3- и 5-дневный. При обоих режимах рекомендуемая длительность лечения составляет минимум 4 цикла, однако для достижения ответа может потребоваться более 4-х циклов.

Лечение можно продолжать, пока сохраняется ответ или стабилизация заболевания, т. е. отсутствует явное прогрессирование заболевания.

Если после 4 циклов лечения гематологические показатели (содержание тромбоцитов и абсолютное содержание нейтрофилов) не вернутся к исходному уровню, а также в случае прогрессирования заболевания (увеличения количества бластных клеток в костном мозге или периферической крови) больной может быть расценен как не отвечающий на лечение, и следует рассмотреть возможность проведения альтернативной терапии.

Премедикация для профилактики тошноты и рвоты обычно не рекомендуется, хотя может проводиться при необходимости.

Пятидневный режим дозирования

Дакоген вводят ежедневно в течение 5 последовательных дней в дозе 20 мг/м2 поверхности тела путем 1-часовой внутривенной инфузии (т. е. всего 5 доз в цикле лечения). Этот цикл повторяют каждые 4 недели. Общая суточная доза не должна превышать 20 мг/м2, а общая доза за цикл не должна превышать 100 мг/м2. В случае пропуска очередной дозы ее следует ввести как можно скорее.

Трехдневный режим дозирования

Дакоген применяют в дозе 15 мг/м2 путем непрерывной 3-часовой внутривенной инфузии каждые 8 часов в течение 3 дней (т. е. всего 9 доз в цикле введения). Этот цикл повторяют каждые 6 недель. Общая суточная доза не должна превышать 45 мг/м2, а суммарная доза за цикл – 135 мг/м2. В случае пропуска очередной дозы лечение следует возобновить как можно скорее.

Лечение миелосупрессии и связанных с ней осложнений

Миелосупрессия и нежелательные явления, связанные с миелосупрессией (тромбоцитопения, анемия, нейтропения и фебрильная нейтропения), часто встречаются у лечившихся ранее и у нелеченых пациентов с ОМЛ и МДС. Осложнения миелосупрессии включают инфекции и кровотечения. Лечение может быть модифицировано у пациентов, у которых развилась миелосупрессия и связанные с ней осложнения, описанные ниже:

фебрильная нейтропения (температура > 38,5 °C и абсолютное количество нейтрофилов 1000/мкл, содержание тромбоцитов > 50 000/мкл) требуется больше 8 недель, то лечение препаратом прекращают, и в течение 7 дней после окончания 8-й недели анализируют костный мозг для выявления прогрессирования заболевания. Если больной получил по крайней мере 6 циклов лечения, и у него сохраняется благоприятный эффект, то при отсутствии прогрессирования, по усмотрению врача допускается отсрочка очередного цикла более чем на 8 недель.

Трехдневный режим дозирования

● Коррекция дозы в первые 3 цикла

В первых циклах лечения часто наблюдается цитопения 3 и 4 степени (согласно классификации общей терминологии критериев побочных эффектов), которая может не являться признаком прогрессирования МДС. Цитопения, имевшаяся до начала лечения, может не ослабляться вплоть до 3-го цикла лечения.

В течение первых трех циклов для достижения наилучшего благоприятного эффекта в условиях умеренной нейтропении (абсолютное число нейтрофилов 1000/мкл, тромбоциты > 50 000/мкл) после предыдущего цикла введения препарата Дакоген требуется больше 6 недель, а сохраняющаяся цитопения расценена как связанная с применением препарата, то начало следующего цикла откладывают и дозу снижают по следующему алгоритму.

Любое снижение дозы сохраняется до конца лечения, т. е. обратно дозу повышать нельзя.

Если для восстановления требуется более 6 недель, но менее 8 недель, то начало следующего цикла откладывают на срок до 2 недель, а дозу в следующем цикле снижают до 11 мг/м2 каждые 8 часов (33 мг/м2/сут, 99 мг/м2/цикл).

Если для восстановления требуется более 8 недель, но менее 10 недель, то начало следующего цикла откладывают еще максимум на 2 недели, а дозу в следующем цикле снижают до 11 мг/м2 каждые 8 часов (33 мг/м2/сут, 99 мг/м2/цикл). В последующих циклах дозу поддерживают в зависимости от клинических показаний.

Если для восстановления требуется более 10 недель, то применение препарата прекращают, и в течение 7 дней после окончания 10-й недели анализируют костный мозг для выявления прогрессирования заболевания. Если больной получил по крайней мере 6 циклов лечения, и у него сохраняется благоприятный эффект, то при отсутствии прогрессирования по усмотрению врача допускается отсрочка очередного цикла более чем на 10 недель.

Особые группы пациентов:

Дети: безопасность и эффективность у детей не установлена.

Печеночная недостаточность: исследования у пациентов с печеночной недостаточностью не проводились. Необходимость коррекции дозы у пациентов с печеночной недостаточностью не оценивалась. При ухудшении функции печени за пациентами должно быть налажено тщательное наблюдение (см. разделы «Особые указания» и «Фармакологические свойства»).

Почечная недостаточность: исследования у пациентов с почечной недостаточностью не проводились.

Необходимость коррекции дозы у пациентов с почечной недостаточностью не оценивалась (см. разделы «Особые указания» и «Фармакологические свойства»).

Приготовление и правила обращения с препаратом

Содержимое флакона предназначено только для однократного применения.

Следует избегать контакта раствора с кожей и пользоваться защитными очками. Следует выполнять стандартные процедуры обращения с противоопухолевыми препаратами.

Лекарственные препараты для парентерального введения необходимо перед применением осмотреть на предмет наличия твердых включений и изменения цвета, если раствор и емкость позволяют провести такой осмотр. Не использовать препарата при наличии твердых включений или при изменении цвета.

Дакоген в асептических условиях растворяют в 10 мл стерильной воды для инъекций. После растворения каждый 1 мл полученного раствора содержит примерно 5,0 мг децитабина при pH 6,8–7,0.

Сразу после приготовления препарат разбавляют инфузионными растворами (0,9-% раствором натрия хлорида, 5-% раствором декстрозы или раствором Рингера лактата) до конечной концентрации 0,1–1,0 мг/мл.

Если раствор для инфузий не предполагается вводить в течение 15 минут после приготовления, то лиофилизат в асептических условиях растворяют в 10 мл стерильной воды для инъекций и затем разбавляют холодным инфузионным раствором (2–8 °C) и хранят при 2–8 °C не более 7 часов.

Побочное действие

Ниже перечислены нежелательные явления, встречающиеся при применении препарата Дакоген у более чем 5 % пациентов.

Со стороны кроветворной системы: нейтропения, тромбоцитопения, анемия, фебрильная нейтропения, лейкопения, панцитопения, лимфаденопатия, тромбоцитемия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: снижение артериального давления, повышение артериального давления, застойная сердечная недостаточность, тахикардия, петехии, гематомы, шумы в сердце.

Со стороны системы дыхания: кашель, одышка, гипоксия, плевральный выпот, отек легких, фарингит, постназальный затек, носовые кровотечения, заложенность пазух носа, хрипы (в т. ч. влажные) в легких, боль в области гортани и глотки.

Со стороны органов пищеварения: тошнота, рвота, анорексия, запор, диарея, боль в области живота, стоматит, кровоточивость десен, диспепсия, асцит, дисфагия, метеоризм, гастроэзофагеальный рефлюкс, глоссодиния (боль в языке), обострение геморроя, зубная боль, боль в ротовой полости, стоматит, петехии слизистой оболочки ротовой полости, жидкий стул, изъязвление языка, изъязвление губ, повреждение мягких тканей ротовой полости, боль в верхней части живота.

Со стороны мочевыделительной системы: дизурия, частые позывы к мочеиспусканию.

Со стороны иммунной системы: гиперчувствительность, лекарственная гиперчувствительность, анафилактические реакции, анафилактический шок, анафилактоидные реакции, анафилактоидный шок.

Со стороны центральной и периферической нервной системы: головная боль, головокружение, гипестезия, бессонница, спутанность сознания, тревожность, депрессия.

Со стороны органа зрения: нечеткость зрения.

Со стороны органа слуха: боль в ухе.

Со стороны кожи и подкожных тканей: экхимоз, сыпь, эритема, зуд, крапивница, сухость кожи, алопеция, ночная потливость, петехии, поражения кожи.

Со стороны костно-мышечной системы: артралгия, миалгия, боли в конечностях, боли в спине, боли в области грудной клетки, боли в костях, дискомфорт в костях и мышцах, мышечные спазмы, мышечная слабость.

Местные реакции: эритема, отек, боль.

Метаболические нарушения: гипергликемия, гипоальбуминемия, гипомагниемия, гипокалиемия, гиперкалиемия, гипонатриемия, обезвоживание.

Изменения лабораторных показателей: гипербилирубинемия, понижение концентрации билирубина в крови, повышение активности аспартатаминотрансферазы (аст), повышение активности щелочной фосфатазы, повышение активности лактатдегидрогеназы, увеличение концентрации мочевины в крови, уменьшение концентрации сывороточного альбумина и общего белка, увеличение или уменьшение концентрации бикарбонатов, уменьшение концентрации хлоридов в крови.

Прочие: лихорадка, озноб, чувство недомогания, заторможенность, боль в области грудной клетки, дискомфорт в области грудной клетки, воспаление слизистых оболочек, перемежающаяся лихорадка, крепитация, боль в месте введения катетера, болезненность, реакция на трансфузию, царапины, ушиб, повышенная усталость, астения, снижение аппетита, отеки (в т. ч. отек лица, отек в месте введения катетера), периферические отеки, присоединение вторичных инфекций (пневмония, флегмона, кандидозные инфекции, в т. ч. кандидоз ротовой полости, инфекции мочевыводящих путей, стафилококковые инфекции), синусит, бактериемия, абсцесс зубов, инфекции верхних дыхательных путей, инфекции, ассоциированные с катетером; сепсис (в т. ч. с летальным исходом), септический шок, острый лихорадочный фибрильный дерматоз (синдром Свита), уменьшение массы тела.

Передозировка

Случаев прямой передозировки децитабина не зарегистрировано, и специфичного антидота нет. Однако в ранних клинических исследованиях и в литературе описано усиление миелосупрессии, включая длительную нейтропению и тромбоцитопению при применении доз, в 20 раз превышающих рекомендуемые в настоящее время. Токсичность, скорее всего, будет проявляться выраженными нежелательными явлениями, в основном миелосупрессией (см. раздел «Побочное действие»).

При передозировке проводится поддерживающая терапия.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Не проводилось специальных клинических исследований по взаимодействию децитабина с другими лекарственными средствами.

Вызываемая децитабином миелосупрессия может усиливаться другими противоопухолевыми препаратами.

Влияние сопутствующей терапии на децитабин:

Фармакодинамические лекарственные взаимодействия, связанные с изоферментами CYP450 маловероятны, так как обмен децитабина происходит через окислительное дезаминирование.

Поскольку связывание децитабина с белками плазмы крови in vitro крайне низкое ( 177 мкмоль/л) не установлена. Следует проявлять осторожность при применении препарата у больных с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина

Срок годности

3 года. Не применять после окончания срока годности.

Условия хранения

При температуре не выше 25 °C.

В случае предполагаемого неиспользования приготовляемого раствора более 15 минут, лиофилизат необходимо растворить холодным инфузионным раствором; приготовленный таким способом раствор можно хранить при температуре от 2 до 8 °C не более 7 часов перед введением.

Хранить в недоступном для детей месте.

Условия отпуска из аптек

Производитель

Свенсвег 5, 2003 RN Хаарлем, Нидерланды

Вторичная упаковка и выпускающий контроль:

Янссен Фармацевтика Н. В.,

2340, Беерсе, Турнхаутсевег, 30, Бельгия

Держатель Регистрационного удостоверения, организация, принимающая претензии: ООО «Джонсон & Джонсон», Россия

Дакоген

Дакоген лиофилизат для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий 50 мг флакон 1 шт.

Товары из категории – Препараты для лечения онкологических заболеваний

Иматиниб-Тева капсулы 100 мг 120 шт.

Sindan Pharma [Синдан-Фарма]

Оксалиплатин-Эбеве концентрат для приготовления раствора 5 мг мл 20 мл 1 шт

EBEWE Pharma [Эбеве Фарма]

Гемцитабин-Тева концентрат для приготовления раствора для инфузий 1000 мг флакон 1 шт.

Алексан раствор для инъекций 50 мг мл флакон 20 мл

EBEWE Pharma [Эбеве Фарма]

Летзол таблетки покрытые пленочной оболочкой 2,5 мг 30 шт.

Винорелбин концентрат для приготовления раствора для инфузий 10 мг мл флакон 5 мл 1 шт.

Гидроксикарбамид капсулы 500 мг 100 шт.

Итулси капсулы 125 мг 21 шт.

Инструкция по применению

Форма выпуска, состав и упаковка

Дакоген представляет собой лиофилизированный препарат, необходимый для приготовления растворов для инфузионного введения. Лекарство продается в картонной упаковке, в которую помещен пластиковый блистер с флаконом и рекомендации по применению. Бутылочка прозрачная, содержит порошкообразную белую субстанцию, весом в 50 мг. Активным компонентом данного лекарственного средства является вещество, именуемое децитабином или деоксицитидином. Вспомогательный состав представлен калиевой солью ортофосфорной кислоты и каустической содой. Цена Дакоген высокая. В среднем 1 флакон с лиофилизированным веществом стоит около 26 000 рублей. Заказать Дакоген с доставкой по Москве и другим городам России можно в интернет-аптеке Wer.ru. Мы гарантируем нашим клиентам быстро и, самое главное, качественное обслуживание, а также выгодные цены на весь ассортимент товаров.

Фармакологическое действие

Активной составляющей 50 мг лиофилизата Дакогена является вещество, называемое децитабином. Данный компонент является заменителем природного нуклеозида – деоксицитидина, входящего в ДНК человека. Он замедляет ферментативную реакцию катализирующих метилирование нуклеотидных остатков в составе дезоксирибонуклеиновой кислоты. Процесс метилирования и деметилирования, прежде всего, связан с необходимостью контроля экспрессии генов, при которой последовательность нуклеотидов ДНК преобразуется в функциональный продукт – РНК и белки. Согласно данным полученных исследований, воздействие на определенные участки генов и приближенные области способствует замедлению синтеза РНК, где ДНК выступает в качестве матрицы. Как следствие, отмечается восстановление экспресии, индукция процесса реализации генетически обусловленной программы формирования специализированного фенотипа клеток, отражающего их способность к тем или иным профильным функциям. Подобный эффект необходим для лечения группы гетерогенных клональных заболеваний, характеризующихся наличием дефицита компонентов периферической крови, дисплазией костного мозга и предрасположенностью к развитию лейкоза в острой форме. Также такое действие незаменимо в борьбе с раком крови и другими злокачественными новообразованиями. Отзывы о Дакоген положительные. У пациентов, получающих лечение данным препаратом, наблюдалась цитогенетическая ремиссия, при которой симптоматика недуга ослабевает или вовсе исчезает.

Показания

В инструкции Дакогена сказано, что он эффективен в лечении: – МДС – группы гетерогенных клональных заболеваний, сопровождающихся цитопенией крови, дисплазией костного мозга, и предрасположенностью к развитию острого лейкоза у всех категорий пациентов (вне зависимости от того, получали ли они терапию ранее); – острого нелимфобластного лейкоза, при котором образуется раковая опухоль миелоидного ростка крови, сопровождающаяся быстрым размножением изменённых белых кровяных клеток, у больных преклонного возраста (свыше 65 лет).

Противопоказания

Отказаться от лечения Дакогеном следует при наличии таких показаний: – чрезмерная восприимчивость к активным и вспомогательным составляющим препарата; – период вынашивания малыша и последующего его кормления грудью; – недостаточный возраст (меньше 18 лет); Дакоген может назначаться следующим категориям пациентов, но с соблюдением особых мер предосторожности: – тяжелые нарушения в функционировании печени; – сбои в работе почек в тяжелой форме; – тяжелые сердечные патологии; – сниженный уровень лейкоцитов и тромбоцитов в крови вследствие угнетенной функции костного мозга.

Дозировка

Препарат Дакоген предназначен для введения с помощью внутривенной инфузии. Подобная терапия может производиться только под контролем опытного доктора, который уже работал с лекарствами для химиотерапии. Перед введением раствора зачастую не требуется назначение противорвотных профилактических средств, но все же допускается. Терапия острого нелимфобластного лейкоза (ОМЛ) Для лечения подобного недуга пациентам назначают 5-дневный курс. Ежедневно больному вводиться дозировка, рассчитанная исходя из 20 мг на 1 м2 площади тела. Раствор вливается в течение 1 часа. Суточный максимум равен 20 мг/м2, соответственно за курс – не более 100 мг/м2. Терапия повторяется 1 раз в 4 недели и зависит от восприимчивости пациента и его реакции. Лечение миелодисплатического синдрома: – курс, продолжительностью 5 дней: схема такая же, как и с ОМЛ; – курс, длительностью 3 дня: ежедневно в течение 3 часов пациенту вливается раствор, рассчитанный с учетом 15 мг на 1 м2 площади тела. Следующее инфузионное введение проводится через 8 часов с момента начала предыдущего. То есть за сутки больному следует внутривенное ввести 3 дозы, а за полный курс – 9. Суточный максимум равен 45 мг на 1 м2, а общий – 135 мг на 1 м2 тела. Терапия повторяется по прошествии 6 недель, но периодичность также зависит от восприятия и реакции пациента. Один флакончик Дакогена с порошкообразным веществом рассчитан на 1 применение. Разводиться он должен дистиллированной стерильной водой в объеме, равным 10 мл. Далее после разбавления осуществляется смешивание с хлоридом натрия (0,9%) или декстрозой (5%). Производиться подобные манипуляции могут только в стерильных условиях и с соблюдением правил обращения с противоопухолевыми лекарствами. Подробные рекомендации по режиму дозирования и особенностям введения указаны в официальной инструкции производителя, помещенной в упаковке с препаратом Дакоген.

Побочные действия

Большинство пациентов с МДС, получавших терапию Дакогеном, столкнулись с изменением уровня кровяного давления (падением и чрезмерным повышение), нарушениями в функционировании сердца, развитием кашля, нехватки воздуха, приступов удушья, отечности легких и носовых пазух, болей в верхних отделах дыхательных путей и пищевода. Лечение также сопровождается изменением показателей кроветворения, в частности тромбоцитов, нейтрофилов, гемоглобина, лейкоцитов, лимфоцитов и т.д. Некоторые больные отмечали расстройства в работе пищеварительного тракта, возникновение позывов к рвоте и непосредственно самой рвоты, потери веса, болевых ощущений в эпигастриальной области, воспаления десен и их кровоточивости, повышенное газообразование, образование геморроидальных узлов или отягощение состояния существующих ранее, появление язвенных образований на губах, языке и слизистой рта. Порой терапия сопровождалась различными аллергическими проявлениями (анафилаксия, крапивница и т.п.), затрудненным процессом мочеиспускания или же учащенными позывами к нему, приступами головных болей, ощущением утраты равновесия, потерей тактильной чувствительности, нарушениями функции сна, изменением ясности сознания, чрезмерной тревожностью и депрессивностью. Пациенты с МДС также сталкивались с нарушениями зрительного и слухового восприятия, различными дерматитами и покраснениями кожных покровов, облысением, болевыми ощущениями в суставах, мышцах, костях, спастическими сокращениями конечностей, повышением уровня сахара, билирубина и калия в крови, снижением концентрации альбумина, магния, натрия, усилением активности печеночных ферментов и т.д. Многие отмечали развитие повышенной температуры тела, слабости, сниженного аппетита, молочницы, инфекционного поражения мочеполовой, дыхательной и пищеварительной системы, миелосупрессии. Больные острым нелимфобластным лейкозом столкнулись во время лечения Дакогеном с воспалением легких, инфекционными и грибковыми поражениями определенных систем организма, снижением уровня нейтроцитов, тромбоцитов, лейкоцитов и гемоглобина в крови. У многих возникали кровоизлияния в мозге, желудке, кишечнике, носовых пазухах, развивались расстройства пищеварения, рвотные позывы, воспаление слизистых оболочек ротовой полости, а также различные аллергические реакции. Большинство жаловалось, что терапия сопровождалась головной болью, лихорадкой, чрезмерной слабостью и депрессивностью.

Передозировка

Производителю неизвестны случаи, когда терапия Дакогеном в увеличенной дозировке провоцировала развитие крайне тяжелых последствий. Тем не менее, существуют данные о том, что прием децитабина, основного компонента препарата, в объеме в 20 раз превышающем стандартную дозу, приводил к чрезмерному снижению уровня лейкоцитов, и тромбоцитов в крови, из-за серьезно угнетенной функции клеток костного мозга. Специального препарата, устраняющего действие Дакогена, нет, поэтому терапия интоксикации и возникшей симптоматики должна осуществляться исходя из проявлений.

Лекарственное взаимодействие

Препарат Дакоген не проходил исследования, определяющие взаимодействие с другими лекарственными средствами. Стоит отметить, что не стоит совмещать терапию Дакогеном с прочими ЛС, действие которых направленно на угнетение роста и гибель злокачественных клеток и новообразований. Такое лечение чревато усиленной миелосупрессией, при которой снижается уровень лейкоцитов и тромбоцитов в крови. С прочими препаратами Дакоген взаимодействует нормально. Тем не менее, не стоит осуществлять терапию одновременно и вводить средства через один внутривенный катетер.

Особые указания

Лечение Дакогеном пациентов с миелодисплатическим синдромом и острым нелимфобластным лейкозом может провоцировать чрезмерное снижение показателей тромбоцитов и лейкоцитов в крови. Подобный эффект обратим, поэтому перед стартом очередного курса нужно контролировать уровень вышеописанных компонентов и при необходимости снижать дозу или назначать другие поддерживающие меры. В состав препарата включен калий, что важно учесть пациентам со сбоями в функционировании почек и теми, кто придерживается особой калиевой диеты. Также компонентом Дакогена является натрий, поэтому больные, вынужденные контролировать уровень данного элемента в организме, должны учесть этот факт. Важно отметить, что Дакоген дает мутагенный эффект на сперму мужчин и нарушает способность к оплодотворению. По этой причине после прохождения курса терапии на протяжении 3 месяцев нужно использовать надежные контрацептивы (презервативы). Также лечение может привести к бесплодию, поэтому если мужчина планирует в дальнейшем иметь детей, ему следует обратиться в специальные учреждения для забора его семени с последующей консервацией. Терапия Дакогеном не исключает возможности вождения и работы с техникой, требующей высокой степени концентрации. Тем не менее, если лечение сопровождается негативной симптоматикой, проявляющейся в нарушенном восприятии сознания, приступов утраты равновесия, зрительными и слуховыми расстройствами, то от подобной деятельности лучше отказаться.

Беременность и лактация

Дакоген чинит мутагенный эффект, по этой причине женщинам, вынашивающим малыша, необходимо отказаться от лечения данным препаратом. Среди противопоказаний лекарства значится, что оно не может приниматься кормящими грудью мамами, если без такого применения не обойтись, рекомендован отказ от лактации.

Применение в детском возрасте

Детям и подросткам, чей возраст не достиг 18-летия, прием препарата противопоказан, поскольку информации о безопасности такого применения нет.

При нарушениях функции почек

Больным, страдающим от нарушений в работе почек в легкой и умеренной форме, препарат может назначаться в стандартном режиме, без снижения дозировки. С тяжелой патологией в работе данного органа показан тщательный контроль состояния больного и соблюдение мер предосторожности.

При нарушениях функции печени

Пациентам, с нарушениями в функционировании печени, Дакоген может рекомендоваться для лечения, но оно должно осуществляться крайне осторожно, при этом работа сего органа должна находиться под постоянным контролем.

Применение в пожилом возрасте

Людям, преклонного возраста, показано применение в стандартном режиме.

Условия отпуска

Купить Дакоген можно только лишь при наличии выписанного доктором рецепта.

Условия и сроки хранения

Держать флакон с порошком подальше от доступа детей и не превышать температуру в +25 °С. При соблюдении таких условий не вскрытая бутылочка с лиофилизатом годна в течение 3 лет с даты производства. Раствор должен использоваться не позднее 15 минут с момента разведения порошка. Если он планирует вводиться позднее, то сразу после разбавления он должен поместиться в холодильник с температурным режимом +2 -+ 8 °С. В подобных условиях раствор годен 4 часа.

Отзывы

Отзывы о препарате положительные. После терапии недуг переходит в стадию ремиссии, при которой симптоматика минимизируется или совершенно исчезает. Стоит отметить, что сертифицированных аналогов у Дакогена в России нет. За рубежом же можно найти лекарства, в состав которых входит децитабин.

Дакоген

Гиперчувствительность, беременность, период лактации.

Как применять: дозировка и курс лечения

Первый цикл: в/в непрерывно 15 мг/кв.м в течение 3 ч каждые 8 ч в течение 3-х дней (премедикация противорвотными ЛС в стандартных дозах).

Циклы через 6 нед (минимум 4 нед) можно продолжать настолько долго, насколько сохраняется терапевтический эффект. Коррекция дозы или отсрочка очередного введения проводится по результатам общего анализа крови.

Если для восстановления гематологических показателей (нейтрофилов до 1000/мкл и более, тромбоцитов до 50000/мкл и более) требуется более 6 недель, то следующий цикл откладывают, дозу временно снижают по следующему алгоритму:

если для восстановления требуется 6-8 нед, введение откладывают до 2 нед, дозу снижают до 11 мг/кв.м каждые 8 ч (33 мг/кв.м/сут, на курс – 99 мг/кв.м);

если для восстановления требуется 8-10 нед, и в случае, если заболевание не прогрессирует (проводят обследование), введение откладывают еще на 2 нед; вводят в дозе 11 мг/кв.м каждые 8 ч (33 мг/кв.м в сут, на курс – 99 мг/кв.м).

В следующих циклах дозу можно сохранить или увеличить, в зависимости от клинических показаний.

При концентрации креатинина более 177 мкмоль/л, показателя АЛТ и общего билирубина, превышающих в 2 раза верхнюю границу нормы, острой инфекции, обострения хронической инфекций, неконтролируемого инфекционного процесса, лечение возобновляют после их устранения.

Фармакологическое действие

Противоопухолевое средство, антиметаболит, аналог природного нуклеозида 2′-деоксицитидина, является ингибитором фермента ДНК-метилтрансферазы. Метилирование и деметилирование связано с контролем генной экспрессии. Метилирование промоторного участка гена или близкого к нему участка ингибирует транскрипцию. Деметилирование ДНК восстанавливает экспрессию гена. Активация гена децитабином, может выражаться в индукции дифференциации, желаемом эффекте в терапии миелодиспластических синдромов и др. злокачественных новообразований крови, активации генов опухолевой супрессии и др. генов, чей эффект распространяется на многие типы опухолей. Комплексы фермент ДНК-метилтрансферазы и 5-аза-деоксицитидина могут вызывать апоптоз, когда клетка выходит из цикла синтеза ДНК и индуцируется цикл клеточной изоляции и митотической блокировки.

Результатом эффектов децитабина могут быть преодоление лекарственной резистентности, облегчение иммунных ответов, индуцирование апоптоза.

Децитабин действует в S-фазу клеточного цикла. Клетки самостоятельно должны дойти до S-фазы, чтобы эффект децитабина проявился максимально.

Побочные действия

Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, гиперестезия, бессонница, спутанность сознания.

Со стороны дыхательной системы: кашель, фарингит, хрипы в легких, гипоксия.

Со стороны органов кроветворения: нейтропения, тромбоцитопения, анемия, фебрильная нейтропения, лейкопения.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, запор, диарея, рвота, боль в животе, сыпь на слизистой оболочке полости рта, стоматит, диспепсия, асцит.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: артралгия, боль в конечностях, в пояснице.

Со стороны кожных покровов: экхимоз, сыпь, эритема, кожные поражения неуточненные, зуд, петехии, бледность.

Местные реакции: болезненность в месте инъекции.

Прочие: анорексия, лихорадка, периферические отеки, дрожь, отек неуточненный, боль неуточненная, лимфаденопатия, летаргия, пневмония, воспаление подкожной клетчатки, кандидоз неуточненный, простой герпес.

Лабораторные показатели: гипергликемия, гипоальбуминемия, гипомагниемия, гипокалиемия, гиперкалиемия, повышение мочевины в крови.

Особые указания

Применение препарата сопровождается развитием нейтропении и тромбоцитопении, поэтому для последующих циклов лечения следует корректировать дозу и время начала цикла. Необходимо учитывать раннее применения факторов роста и/или антибактериальных, противогрибковых, противовирусных ЛС для лечения предполагаемой инфекции. Миелосупрессия и усиление нейтропении в 1 и 2 циклах не обязательно свидетельствуют о прогрессировании миелодиспластического синдрома. Общий клинический анализ крови проводят с частотой, необходимой для контроля терапевтических и токсических эффектов (по возможности перед каждым циклом лечения).

Перед началом лечения оценивают функцию печени и концентрацию креатинина в крови.

Во время лечения и 2 мес после, мужчинам и женщинам рекомендуется использование надежной контрацепции. В доклинических исследованиях отмечалось снижение веса, нарушение гистологии яичек, значительное уменьшение количества сперматозоидов, снижение частоты беременности и увеличение частоты потери оплодотворенной яйцеклетки.

Женщинам репродуктивного возраста необходимо воздержаться от беременности, то же относится к партнершам мужчин, получающих лечение. При лечении во время беременности, следует проинформировать пациентку о вреде для плода.

Неизвестно, выводится ли децитабин и его метаболиты с грудным молоком (из-за возможного развития серьезных побочных эффектов у грудных детей, следует обсудить возможность прекращения грудного вскармливания, учитывая необходимость лечения матери).

Взаимодействие

Децитабин метаболизируется цитидин-дезаминазой, однако, возможность взаимодействия с др. субстратами фермента мала, т.к. Кт (константа Михаэлиса) децитабина относительно велика (250 мкМ).

Связь с белками плазмы менее 1%, поэтому взаимодействие, обусловленное вытеснением ЛС из мест связывания с белками, ничтожно мало.

Вызываемая децитабином миелосупрессия может усиливаться др. противоопухолевыми ЛС.

Монотерапия тамоксифеном сопровождается тромбоцитопенией (тромбоцитов менее 100000/мкл) и тромбоэмболическими осложнениями (усиливаются при одновременном применении др. противоопухолевых ЛС). Следует сопоставлять риск и пользу комбинированного применения децитабина и тамоксифена. Необходимо наблюдать за больными для выявления кровотечения и симптомов тромбоэмболии.

Наличие препарата Дакоген *

Препарат и заменители отсутствуют в представленных аптеках, в продаже присутствуют следующие групповые аналоги, применение которых должно быть обязательно лично согласовано с лечащим врачом:

Инструкция по применению ДАКОГЕН (DACOGEN)

Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий в виде компактной или порошкообразной массы белого цвета.

1 фл.
децитабин 50 мг

Вспомогательные вещества: калия дигидрофосфат, натрия гидроксид.

129.6 мг – флаконы стеклянные (тип I) вместимостью 20 мл (1) – пачки картонные.

Описание лекарственного препарата ДАКОГЕН создано в 2010 году на основании инструкции, размещенной на официальном сайте Минздрава РБ. Дата обновления: 07.06.2011 г.

Фармакологическое действие

Децитабин. аналог природного нуклеозида 2-деоксицитидина. является специфичным и мощным ингибитором фермента ДНК-метилтрансферазы Метилирование и деметилирование связано с контролем генной экспрессии Было показано, что метилирование промоторного участка гена или близкого к нему участка ингибирует транскрипцию Деметилирование ДНК восстанавливает экспрессию гена Активация гена ингибиторами ДНК-метилирования, в частности децитабином, может выражаться в индукции дифференциации, желаемом эффекте в терапии миелодиспластических синдромов (МДС) и других злокачественных новообразований крови, активации генов опухолевой супрессии и других генов, чей эффект может быть распространен на многие типы опухолей Зафиксированные комплексы фермент ДНК-метилтрансферазы и 5-аза-деоксицитидина могут вызывать апоптоз, когда клетка выходит из цикла синтеза ДНК и индуцируется цикл клеточной изоляции и митотической блокировки Альтернативные механизмы, такие как преодоление лекарственной резистентности, облегчение иммунных ответов также как индуцирование апоптоза, также могут быть результатом эффектов децитабина.

Децитабин является агентом, действующим в S-фазу клеточного цикла Клетки самостоятельно должны дойти до S-фазы, чтобы эффект децитабина проявился максимально.

Фармакокинетика

У больных с поздними стадиями солидных от холей при инфузии децитабина в дозе 100 мг/м 2 в течение 1 ч концентрация препарата в плазме крови во время инфузии увеличивалась, а затем снижалась двухфазно, средняя C max в плазме крови составляет 0.459±0.100 мкг/мл, а средняя AUC – 408±88 нгчас/мл. У больных с поздними стадиями солидных опухолей, получавших 72 ч инфузию децитабина в дозе 20.25 или 30 мг/м 2 /сут AUC составляет 543±158, 743±98 и 743±124 нг х час/мл, соответственно.

V d децитабина в равновесном состоянии составляет примерно 4.59±1.42 л/кг. Связывание препарата с белками плазмы крови пренебрежимо мало (<1%).

Основным путем метаболизма децитабина является деаминирование цитидин-деаминазой, которая присутствует в основном в печени, а также в гранулоцитах, эпителии кишечника и плазме крови. Исследования метаболизма in vitro позволяют предположить, что децитабин не является субстратом ферментов цитохрома Р450 печени человека.

С мочой в неизмененном виде выводится менее 1% введенной дозы децитабина; это позволяет предположить, что препарат выводится в основном в виде метаболитов. У больных с поздними стадиями солидных опухолей, при инфузии децитабина в дозе 100 мг/м 2 в течение 1 ч, общий клиренс препарата составляет 126±21 мл/мин/кг, что превышает печеночный кровоток; это свидетельствует о вкладе внепеченочного метаболизма в выведение децитабина из организма. Среднее T 1/2 в терминальной фазе выведения составляет примерно 35±5 минут.

Фармакокинетика децитабина в группах больных с нарушениями функции почек и печени не изучалась, исследований зависимости фармакокинетики от пола, возраста и расы пациента не проводилось.

Показания к применению

Миелодиспластический синдром (МДС) всех типов.

Режим дозирования

Первый цикл лечения. Рекомендуемая доза составляет 15 мг/м 2 путем непрерывной 3-часовой в/в инфузии каждые 8 ч в течение 3 дней. Следует провести премедикацию противорвотными препаратами в стандартных дозах.

Последующие циклы лечения. Циклы повторяют каждые б недель. Рекомендуется провести минимум 4 цикла лечения, по для достижения частичного или полного эффекта может потребоваться более длительное лечение. Лечение можно продолжать настолько долго, насколько сохраняется терапевтический эффект.

Коррекция дозы или отсрочка очередного введения проводится по результатам общего клинического анализа крови. Если для восстановления гематологических показателей (число нейтрофилов ≥1000 в 1 мкл, число тромбоцитов ≥5000 в 1 мкл) после предыдущего цикла введения Дакогена требуется более 6 недель, то начало следующего цикла откладывают, и дозу временно снижают по следующему алгоритму:

  • для восстановления требуется более 6, но менее 8 недель: введение Дакогена откладывают на срок до 2 недель, после чего лечение возобновляют при дозе 11 мг/м 2 каждые 8 ч (33 мг/м 2 в сутки, курсовая доза – 99 мг/м 2 );
  • для восстановления требуется более 8, но менее 10 недель: следует провести обследование для выявления прогрессирования заболевания. При отсутствии прогрессирования заболевания, введение Дакогена откладывают еще на 2 недели, после чего лечение возобновляют в дозе 11 мг/м 2 каждые 8 ч (33 мг/м 2 в сут, курсовая доза – 99 мг/м 2 ). В последующих циклах эту дозу можно сохранить или увеличить, в зависимости от клинических показаний.
  • 1) креатинин сыворотки крови >177 мкмоль/л;
  • 2) уровень АЛТ и общего билирубина в ≥2 раза выше верхней границы нормы;
  • 3) острая инфекция, обострение хронической инфекций, неконтролируемый инфекционный процесс.

Применение у пожилых больных . Пожилые больные получают ту же дозу, что и более молодые больные. Коррекция дозы проводится по вышеуказанной схеме.

Приготовление и правила обращения с препаратом. Дакоген – цитотоксический препарат, и. как и для любого другого потенциально токсического препарата, следует проявлять осторожность при приготовлении препарата и обращении с ним. Дакоген в асептических условиях растворяют в 10 мл стерильной воды для инъекций; 1 мл полученного раствора содержит примерно 5.0 мг децитабина при рН 6.8-7.0. Сразу после приготовления препарат разбавляют инфузионными растворами (0.9% раствором хлорида натрия, 5% раствором декстрозы или раствором Рингера с лактатом) до конечной концентрации 0.1-1.0 мг/мл и вводят не позже, чем через 15 минут после этого.

Если раствор для инфузии не предполагается использовать в течение 15 минут после приготовления, то лиофилизат в асептических условиях растворяют в 10 мл стерильной воды для инъекций и затем разбавляют холодным инфузионным раствором (0.9% раствором хлорида натрия. 5% раствором декстрозы или раствором Рингера с лактатом) до конечной концентрации 0.1-1.0 мг/мл децитабина и хранят при 2-8°С не более 7 ч.

Следует соблюдать правила обращения и утилизации противоопухолевых препаратов.

Побочные действия

На текущий момент проанализированы данные о побочных эффектах (ПЭ) Дакогена в клинических исследованиях фазы II, а также сравнительные данные относительно стандартной терапии по результатам клинических исследований III-ей фазы. Поскольку условия проведения клинических исследований широко варьируют, частоту ПЭ, зарегистрированных в исследовании одного препарата, нельзя прямо сравнивать с результатами исследований других препаратов, и эти величины могут не отражать прямо результаты реального применения препаратов в клинической практике. Однако данные о побочных эффектах в клинических исследованиях дают основу для прогнозирования картины ПЭ, которые могут наблюдаться в клинической практике и иметь связь с применением препарата, и позволяют примерно оценить частоту их возникновения.

Таблица. Наиболее частые побочные эффекты, наблюдавшиеся у ≥10% больных, получавших Дакоген во II-ой и III-ей фазах клинических исследований

Показатель III фаза клинических исследований II фаза, исследование А II фаза, исследование В Группа, получавшая Дакоген (n=83): абсолютное количество ПЭ/(%) Группа стандартной терапии (n=81): абсолютное количество ПЭ/(%) Группа, получавшая Дакоген (n=66): абсолютное количество ПЭ/(%) Группа, получавшая Дакоген (n=98): абсолютное количество ПЭ/(%) Кровь и лимфатическая система Нейтропения
Тромбоцитопения
Анемия
Фебрильная нейтропения
Лейкопения
Лимфаденопатия
Лейкоз 75(90)
74 (89)
68 (82)
24 (29)
23(28)
10(12)
9(11) 58 (72)
64 (79)
60 (74)
5(6)
11 (14)
6(7)
11 (14) 5(8)
0(0)
2(3)
8(12)


10(10)
11 (11)
5(5)
18 (18)
3(3)
1 (1)
Желудочно-кишечный тракт Тошнота
Запор
Диарея неуточненная
Рвота неуточненная
Боль в животе неуточненная
Сыпь на слизистой оболочке ротовой полости
Стоматит
Диспепсия
Асцит 35(42)
29 (35)
28 (34)
21 (25)
12(14)
11 (13)

10(12)
10(12)
8(10) 13 (16)
11 (14)
13 (16)
7(9)
5(6)
4(5)

5(6)
1 (1)
2(2) 26 (39)
13 (20)
16 (24)
10(15)
10(15)
4(6)

4(6)
3(5)
2(3) 35 (36)
14(14)
23 (23)
12 (12)
9(9)
0

5(5)
1 (1)
0 Общее состояние и реакции в месте инъекции Лихорадка
Периферические отеки
Дрожь
Отек неуточненный
Боль неуточненная
Летаргия
Болезненность 44(53)
21 (25)
18(22)
15 (18)
11(13)
10(12)
9(11) 23(28)
13 (16)
14(17)
5(6)
5(6)
3(4)
0(0) 40 (61)
6(9)
4(6)
8(12)
3(5)
1 (2)
34 (35)
12 (12)
2(2)
7(7)
6(6)

Печень и желчевыводящие пути Гипербилирубинемия 12 (14) 4(5) 1 (1) Инфекции и колонизация Пневмония
Целлюлит
Кандидоз неуточненный
Простой герпес 18 (22)
10(12)
8(10)
4(5) 11 (14)
6(7)
1 0)
4(5) 8(12)
2(3)

14(21) 15(15)
1 (1)

11 (11) Лабораторные показатели Повышение уровня мочевины в крови 8(10) 1 (1) Метаболизм и питание Гипергликемия неуточнеи.
Гиноальбуминемия
Гипомагниемия
Гиппокалиемия
Гиперкалиемия
Анорексия
27 (33)
20 (24)
20 (24)
18 (22)
11 (13)
13 (16)
16 (20)
14(17)
6(7)
10(12)
3(4)
8(10)
1 (2)


4(6)

2(3)

1 (1)

6(6)

7(7) Мышцы, скелет и соединительная ткань Артралгия
Боль в конечностях
Боль в пояснице 17 (20)
16 (19)
14(17) 8(10)
8(10)
5(6) 3(5)
3(5)
6(9) 5(5)
8(8)
10(10) Нервная система Головная боль
Головокружение
Гипэстезия 23 (28)
15(18)
9(11) 11 (14)
10(12)
1 (1) 15 (23)
8(12)
24 (24)
9(9)
Психическое состояние Бессонница
Спутанность сознания 23 (28)
10(12) 11 (14)
3(4) 3 (5)
1 (2) 3(3)
1 (1) Дыхательная система, органы грудной клетки и средостения Кашель
Фарингит
Хрипы в легких
Гипоксия 33 (40)
13(16)
12(14)
8(10) 25 (31)
6(7)
1 (1)
4(5) 12 (18)
1 (2)

19(19)
6(6)

Кожа и подкожные структуры Экхимоз
Сыпь неуточненная
Эритема
Кожные поражения неуточненные
Зуд 18 (22)
16(19)
12(14)

9(11)
9(11) 12(15)
7(9)
5(6)

3(4)
2(2) 1 (2)
5(8)
7(11)


4(6) 2(2)
2(2)
4(4)


7(7) Сосуды Петехии
Бледность покровов 32 (39)
19(23) 13 (16)
10(12) 7(11)
14 (14)

Противопоказания к применению

Известная гиперчувствительность к децитабину. Беременность и период лактации.

С осторожностью . Данные о применении Дакогена у больных с нарушением функций печени и почек очень малочисленны, поэтому у таких больных препарат следует применять с осторожностью. Однако, децитабин не выводится с мочой в сколько-нибудь значительном количестве. Хотя препарат подвергается активному метаболизму в печени, система цитохрома Р450 в этом не участвует. Отсутствуют данные об эффективности и безопасности Дакогена у больных с уровнем креатинина в сыворотке крови >177 мкмоль/л, активностью трансаминаз более чем в 2 раза выше нормы и уровнем билирубина в сыворотке крови >25.7 мкмоль/л.

Применение при беременности и кормлении грудью

  • категория D.

Дакоген может нанести вред беременным женщинам. Эффекты Дакогена у беременных женщин в специально спланированных и контролируемых исследованиях не изучались. Женщинам репродуктивного возраста следует воздержаться от беременности в период лечения Дакогеном. то же относится к партнершам мужчин, получающих Дакоген. При применении препарата во время беременности, а также при развитии беременности в период лечения женщин следует проинформировать о вреде для плода.

Период лактации. Неизвестно, выводится ли децитабин или его метаболиты с грудным молоком. Поскольку многие препараты выводятся с молоком, и из-за возможности развития серьезных побочных эффектов децитабина у грудных детей, следует обсудить возможность прекращения грудного вскармливания, учитывая необходимость лечения матери.

Особые указания

Применение Дакогена сопровождается развитием нейтропении и тромбоцитопении. После проведения первого цикла лечения в рекомендуемой дозе для последующих циклов дозу следует скорректировать или начало цикла отложить в зависимости от минимального зафиксированного количества клеток крови (надира) и эффекта на гематологические параметры. Врачи должны учитывать необходимость раннего применения факторов роста и/или антибактериальных, противогрибковых или противовирусных препаратов для лечения предполагаемой инфекции у больных, имеющих ее признаки в период миелосупрессии. Миелосупрессия и усиление нейтропении в первом и втором циклах лечения сами по себе не обязательно свидетельствуют о прогрессировании МДС. Исследований канцерогенности децитабина не проводилось.

  • Следует проводить общий клинический анализ крови с частотой, необходимой для контроля терапевтических и токсических эффектов, но по возможности реже, например, перед каждым циклом лечения. Перед началом лечения началом лечения следует оценить функцию печени и уровень креатинина в сыворотке крови.
  • Безопасность и эффективность препарата у детей не установлены.
  • В период лечения Дакогеном и в течение 2 месяцев после его окончания, как мужчинам, так и женщинам рекомендуется обязательно использовать адекватную контрацепцию. В доклинических исследованиях децитабин вызывал значительное снижение веса и нарушение гистологии яичек, значительное уменьшение количества сперматозоидов, снижалась частота достижения беременности и увеличивалась частота потери оплодотворенной яйцеклетки до ее имплантации.

Передозировка

Специфичного антидота не существует. В случае передозировки проводят комплекс стандартных поддерживающих мер.

Введение высоких доз (напр., 300 мг/м 2 /сут в течение 3 дней, циклами по 6 недель) сопровождается усиленной миелосупрессией. включая отсроченную нейтропеыию и тромбоцитопению. У больных, получавших высокие дозы Дакогена. также наблюдалось слабое или умеренно выраженное обратимое повышение уровня креатинина в сыворотке крови.

Лекарственное взаимодействие

Формальных исследований лекарственных взаимодействий Дакогена с другими лекарственными средствами не проводилось.

Децитабин метаболизируется цитидин-деаминазой; однако возможность взаимодействия с другими субстратами этого фермента мала, так как К m (константа Михаэлиса) для децитабина относительно велика (250 мкМ). Поскольку связывание препарата с белками плазмы крови пренебрежимо мало (<1%), нельзя ожидать взаимодействия, обусловленного вытеснением препаратов из связывания с белками плазмы крови.

Условия отпуска из аптек

Условия хранения препарата

При температуре от 15 до 30°С.

  • приготовленный таким способом раствор можно хранить при температуре от 2 до 8 °С не более 7 ч перед введением.

Хранить в недоступном для детей месте

Срок годности препарата

Контакты для обращений

ДЖОНСОН & ДЖОНСОН ЯНССЕН, ПОДРАЗДЕЛЕНИЕ ДЖОНСОН & ДЖОНСОН, представительство,

Представительство в Республике Беларусь

220030 Минск, Мясникова ул. 70, оф. 516
Тел.: (375-17) 226-43-33
Факс: (375-17) 226-55-44

КЛОФАРАБИН (ИНСТИТУТ БИООРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ НАН БЕЛАРУСИ, ГНУ, Республика Беларусь)
ЦИТОГЕМ ® (Dr. REDDY`s LABORATORIES, Ltd., Индия)
ФТОРУРАЦИЛ-ЛЭНС (ЛЭНС-ФАРМ, ООО, Россия)
ФТОРУРАЦИЛ-ДАРНИЦА (ДАРНИЦА ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ФИРМА, ЧАО, Украина)
ВЕНДУС-ТФ (ТрайплФарм, СООО, Республика Беларусь)
ЛЕЙКЛАДИН (БЕЛМЕДПРЕПАРАТЫ, РУП, Республика Беларусь)
АЛИМТА (LILLY FRANCE, S.A.S., Франция)
КАПЕЦИТАБИН-KGP (Несвижский завод медицинских препаратов, ОАО, Республика Беларусь)
КСЕЛОДА ® (F.Hoffmann-La Roche, Ltd., Швейцария)
КАПЕЦИТАБИН-НЗМП (Несвижский завод медицинских препаратов, ОАО, Республика Беларусь)

НИЗОРАЛ ® (ДЖОНСОН & ДЖОНСОН, ООО, Россия)
Мотилиум ® (ДЖОНСОН & ДЖОНСОН, ООО, Россия)
ИМБРУВИКА ® (ДЖОНСОН & ДЖОНСОН, ООО, Россия)
РИНЗАСИП ® (ДЖОНСОН & ДЖОНСОН, ООО, Россия)
РИНЗА ® (ДЖОНСОН & ДЖОНСОН, ООО, Россия)
ИНСИВО (ДЖОНСОН & ДЖОНСОН, ООО, Россия)
ЭПРЕКС ® (ДЖОНСОН & ДЖОНСОН, ООО, Россия)
ДОКТОР МОМ (ДЖОНСОН & ДЖОНСОН, ООО, Россия)
ИНВЕГА (ДЖОНСОН & ДЖОНСОН, ООО, Россия)
КСЕПЛИОН ® (ДЖОНСОН & ДЖОНСОН, ООО, Россия)

Vidal Group

Информация о препаратах, отпускаемых по рецепту, размещенная на сайте, предназначена только для специалистов. Информация, содержащаяся на сайте, не должна использоваться пациентами для принятия самостоятельного решения о применении представленных лекарственных препаратов и не может служить заменой очной консультации врача.

Рейтинг
( Пока оценок нет )
Понравилась статья? Поделиться с друзьями:
Добавить комментарий

;-) :| :x :twisted: :smile: :shock: :sad: :roll: :razz: :oops: :o :mrgreen: :lol: :idea: :grin: :evil: :cry: :cool: :arrow: :???: :?: :!: