Гефитиниб: инструкция по применению, отзывы, аналоги

Осимертиниб во второй линии терапии немелкоклеточного рака легкого с мутацией в гене EGFR

На конкретном примере проанализирован алгоритм лечения пациентки с распространенным неплоскоклеточным немелкоклеточным раком легкого с мутацией в гене рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) и развившейся резистентностью к ингибиторам тирозинкиназы EGFR первого поколения.

  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: немелкоклеточный рак легкого, ингибиторы тирозинкиназы, осимертиниб, эрлотиниб

На конкретном примере проанализирован алгоритм лечения пациентки с распространенным неплоскоклеточным немелкоклеточным раком легкого с мутацией в гене рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) и развившейся резистентностью к ингибиторам тирозинкиназы EGFR первого поколения.

Рис. 2. Множественные метастазы в паренхиме обоих легких от 5 до 20 мм в декабре 2016 г. (А) и частичный регресс метастазов на фоне терапии гефитинибом в ноябре 2017 г. (Б)

Рис. 3. Прогрессирование метастазов в легких (слева, февраль 2018 г.) и частичный регресс на фоне терапии осимертинибом (справа, июль 2018 г.)

Сравнительная эффективность терапии ингибиторами тирозинкиназы и стандартной химиотерапии в первой линии у пациентов с НМРЛ и активирующими мутациями

Рак легкого остается ведущей причиной смерти от онкологических заболеваний в мире [1], в том числе в России [2]. В Иркутской области в 2016 г. рак легкого впервые диагностирован у 1303 пациентов, умерло 1015, показатели заболеваемости и смертности составили 54,05 и 42,10 на 100 тыс. населения соответственно [2, 3]. Более чем у 54% больных заболевание диагностировано на IV стадии, показатель смертности на первом году достиг 64% [3, 4]. В данном регионе наиболее часто регистрируются мелкоклеточный (21,7%) и плоскоклеточный рак (47,9%), аденокарцинома (26,3%) [3]. В США и европейских странах в структуре немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ) преобладает аденокарцинома – до 55% [5].

Несмотря на появление новых методов, лечение пациентов с местнораспространенным метастатическим НМРЛ остается одной из актуальных проблем современной онкологии. Основными задачами лечения являются увеличение продолжительности жизни больных, улучшение ее качества (облегчение симптомов заболевания, профилактика и лечение осложнений терапии), сбалансированность терапевтического эффекта и качества жизни [6, 7].

Проведенные в 1990-х гг. исследования и их метаанализы убедительно показали преимущество химиотерапии платиносодержащими комбинациями перед поддерживающей терапией при распространенном НМРЛ [8, 9]. В то же время медиана общей выживаемости составила менее года, а время до прогрессирования – от четырех до шести месяцев.

Улучшение результатов лечения стало возможным благодаря внедрению новых молекулярно направленных препаратов (таргетной терапии), высокоэффективных при наличии активирующих мутаций в гене EGFR (рецептора эпидермального фактора роста) и транслокации гена ALK (киназы ана­пластической лимфомы), а также использованию поддерживающей терапии пеметрекседом после достижения эффекта на фоне химиотерапии платиносодержащими комбинациями [10].

У больных неплоскоклеточным НМРЛ на первом этапе проводится генетический анализ для выявления мутаций в гене EGFR и транслокации ALK. Делеции в экзоне 19 и замена в кодоне 858 экзона 21 (L858R) составляют около 90% выявляемых мутаций [11]. Обладая информацией о наличии подобных изменений в гене EGFR, можно прогнозировать чувствительность опухоли к группе препаратов ингибиторов тирозинкиназы (ИТК) EGFR. Пациентам с мутациями в гене EGFR в качестве терапии первой линии рекомендованы препараты первого поколения эрлотиниб или гефитиниб, второго поколения – афатиниб и третьего поколения – осимертиниб (зарегистрирован в мае 2018 г.) [6, 12]. Однако с течением времени, в среднем через 8–12 месяцев [13, 14], неминуемо развивается резистентность к ИТК EGFR первого-второго поколения. В большинстве случаев (до 60%) появление резистентности связано с мутацией Т790М в гене EGFR [13, 14].

Осимертиниб – новый необратимый ингибитор тирозинкиназы EGFR третьего поколения, который действует при активирующих мутациях в гене EGFR – делециях в 19-м экзоне или мутации в 21-м экзоне L858R, активен при мутации резистентности T790M в гене EGFR. Осимертиниб обладает минимальной активностью в отношении немутированного EGFR, а также способен проникать через гематоэнцефалический барьер и достигать высокой концентрации в центральной нервной системе [15]. Это предопределяет возможность эффективного использования осимертиниба в первой и второй линиях терапии пациентов с распространенным НМРЛ и мутациями в гене EGFR.

Клинический случай

Пациентка Д. 1950 года рождения в сентябре 2016 г. обратилась в поликлинику по месту жительства с жалобами на нарастающие одышку и кашель. На основании результатов рентгенографии органов грудной клетки был диагностирован диссеминированный процесс в легких (рис. 1). После дообследования у фтизиатра и исключения туберкулеза больная 25 ноября 2016 г. была направлена в Иркутский областной онкологический диспансер.

Из анамнеза: пациентка не курит, существенная сопутствующая патология отсутствует.

5 декабря 2016 г. проведена видеоэндоскопическая атипичная резекция верхней доли правого легкого. В ходе операции обнаружены множественные очаговые образования до 5 мм в костальной плевре, а также субплеврально, во всех долях правого легкого, множественные образования диаметром до 1–2 см. При морфологическом исследовании выявлены структуры инвазивной карциномы G2. Для уточнения гистогенеза проведено иммуногистохимическое исследование – в клетках аденокарциномы обнаружена позитивная экспрессия СK18, CK7, Napsin, TTF1 и фокально CDX2. Рецепторы, чувствительные к эстрогену и прогестерону, CK20 – реакции отрицательные. Установлены гистоструктура и фенотип первичной легочной аденокарциномы.

Дальнейшее молекулярно-генетическое исследование выявило активирующую мутацию L858R в гене EGFR.

С января 2017 г. пациентке назначена терапия гефитинибом 250 мг/сут в качестве первой линии, на фоне которой отмечались уменьшение клинической симптоматики и достижение частичной регрессии опухоли (рис. 2).

Терапия гефитинибом продолжена до февраля 2018 г., когда вновь стала нарастать одышка и, по данным мультиспиральной компьютерной томографии (МСКТ), было зафиксировано прогрессирование опухоли.

В феврале 2018 г. выполнено повторное молекулярно-генетическое тестирование, материалом для которого послужила плазма пациентки. Выявлены мутации L858R в 21-м экзоне и T790M в 20-м экзоне гена EGFR.

Гефитиниб отменен, назначен осимертиниб 80 мг/сут ежедневно. Клинически отмечались улучшение общего самочувствия, уменьшение одышки, кашля. Общий эффект от терапии был расценен как частичная регрессия (рис. 3). Нежелательных явлений, связанных с лечением, в частности гематологической и другой токсичности, не зарегистрировано.

По состоянию на сентябрь 2018 г. достигнутый эффект от лечения сохранялся. Планируется продолжить терапию осимертинибом до появления признаков прогрессирования заболевания.

Внедрение в клиническую практику препаратов группы ИТК EGFR в качестве первой линии (гефитиниб, эрлотиниб, афатиниб и ИТК третьего поколения осимертиниб) позволило значительно улучшить результаты лечения НМРЛ с мутацией в гене EGFR [16].

На основании имеющихся данных определение мутаций в гене EGFR является обязательным в повседневной клинической практике при выборе терапии неплоскоклеточного НМРЛ. Делеции в 19-м экзоне гена EGFR и замена в кодоне 858 экзона 21 (L858R) наиболее частые – около 90% выявляемых мутаций [11].

Читайте также:
Паноксен: инструкция по применению, отзывы, аналоги

В таблице приведены результаты исследований ингибиторов первого и второго поколений в первой линии терапии аденокарциномы легкого IIIB и IV стадий с частыми мутациями в гене EGFR [16].

Несмотря на высокую эффективность ИТК EGFR, существенную проблему представляет резистентность. Она может быть как первичной, так и вторичной. Первичная резистентность предполагает исходное отсутствие чувствительности к ИТК первого и второго поколений и может быть обусловлена редкими мутациями в гене EGFR, активацией PIK3СА сигнального пути, полиморфизмом гена BCL2L11(BIM) и др. Вторичная резистентность, как правило, развивается на фоне длительной терапии ИТК EGFR. Причинами могут быть фенотипическая трансформация, альтернативные механизмы активации сигнальных путей (амплификация HER2, MET), вторичные мутации в гене EGFR, такие как Т790М [13].

Как видно из таблицы, медиана выживаемости без прогрессирования составляет от 8 до 13,6 месяца. Мутация T790M, представляющая собой замену аминокислоты метионина треонином в 790-й позиции 20-го экзона гена EGFR, является наиболее распространенным (~ 60%) механизмом приобретенной резистентности к существующим одобренным к применению ИТК EGFR первого и второго поколений у пациентов с распространенным НМРЛ. В рассмотренном случае удалось получить хороший ответ на терапию гефитинибом. После 13 месяцев терапии закономерно началось прогрессирование опухоли, обусловленное мутацией Т790М.

Проведение молекулярно-генетического тестирования для определения мутации Т790М возможно в опухолевом материале (полученном при биопсии на момент прогрессирования) и свободно циркулирующей опухолевой ДНК (сцоДНК) плазмы крови. В образце ткани опухоли, полученной при биопсии, – большое содержание опухолевых клеток и мутантной ДНК, что позволяет анализировать различные генетические нарушения. Однако при выполнении биопсии на фоне прогрессирования заболевания можно столкнуться со сложностями технического характера из-за труднодоступной локализации опухоли, а также общего состояния больного. Кроме того, из-за нарушения правил фиксации ткани качество образца может снижаться. Не исключено, что из-за гетерогенности опухоли полученный материал будет нерепрезентативным.

Исследование сцоДНК плазмы имеет ряд преимуществ перед биопсией. Речь идет о минимальной инвазивности, получении материала в любое время, потенциальной возможности исследовать ДНК из всех клонов опухоли при условии ее гетерогенности. В то же время исследование сцоДНК плазмы характеризуется рядом недостатков в отличие от исследования опухолевой ткани: на ранних стадиях заболевания или при ограниченном метастазировании количество циркулирующей опухолевой ДНК может быть недостаточным для детекции. Чувствительность метода пока уступает тестированию мутации в ткани [14, 17, 18]. В рассматриваемом случае при очевидных сложностях получения повторного биоптата опухолевой ткани для исследования молекулярно-генетический анализ плазмы оказался оптимальным.

На фоне применения осимертиниба отмечались быстрое обратное развитие клинической симптоматики, улучшение общего состояния, уменьшение одышки. По данным МСКТ, достигнута частичная регрессия опухоли. Появление мутации Т790М предсказывает высокую эффективность ИТК EGFR третьего поколения осимертиниба.

1. Siegel R.L., Miller K.D., Jemal A. Cancer statistics, 2018 // CA Cancer J. Clin. 2018. Vol. 68. № 1. P. 7–30.

2. Злокачественные новообразования в России в 2016 году (заболеваемость и смертность) / под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, Г.В. Петровой. М.: МНИОИ им. П.А. Герцена – филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, 2018.

3. Данные организационно-методического отделения Областного онкологического диспансера. Иркутск, 2018 // www.iood.ru.

4. Rolfo C., Passiglia F., Ostrowski M. et al. Improvement in lung cancer outcomes with targeted therapies: an update for family physicians // J. Am. Board Fam. Med. 2015. Vol. 28. № 1. P. 124–133.

5. Горбунова В.А., Артамонова Е.В., Бредер В.В. и др. Практические рекомендации по лекарственному лечению немелкоклеточного рака легкого // Злокачественные опухоли. 2017. Т. 7. № 3–s2. С. 28–42.

6. Losanno T., Gridelli C. Safety profiles of first-line therapies for metastatic non-squamous non-small-cell lung cancer // Expert Opin. Drug Saf. 2016. Vol. 15. № 6. P. 837–851.

7. Chemotherapy in non-small cell lung cancer: a meta-analysis using updated data on individual patients from 52 randomised clinical trials. Non-small Cell Lung Cancer Collaborative Group // BMJ. 1995. Vol. 311. № 7010. P. 899–909.

8. NSCLC Meta-Analyses Collaborative Group. Chemotherapy in addition to supportive care improves survival in advanced non-small-cell lung cancer: a systematic review and meta-analysis of individual patient data from 16 randomized controlled trials // J. Clin. Oncol. 2008. Vol. 26. № 28. P. 4617–4625.

9. Юкальчук Д.Ю., Пономаренко Д.М., Богомолов Д.А. и др. Применение бевацизумаба и пеметрекседа в первой линии терапии и в поддерживающей терапии немелкоклеточного рака легкого: обсуждение клинических случаев // Эффективная фармакотерапия. 2014. Вып. 14. Онкология, гематология и радиология. № 1. С. 38–42.

10. Reguart N., Remon J. Common EGFR-mutated subgroups (Del19/L858R) in advanced non-small-cell lung cancer: chasing better outcomes with tyrosine kinase inhibitors // Future Oncol. 2015. Vol. 11. № 8. P. 1245–1257.

11. Lee C., Davies L.C., Wu Y.-L. et al. The impact on overall survival (OS) of first-line gefitinib (G) and erlotinib (E) and of clinical factors in advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) with activating epidermal growth factor receptor mutations (EGFR mut) based on meta-analysis of 1,231 patients (pts) enrolled in 6 major randomized trials // J. Clin. Oncol. 2015. Suppl. Abstr. 8072.

12. Cross D.A., Ashton S.E., Ghiorghiu S. et al. AZD9291, an irreversible EGFR TKI, overcomes T790M-mediated resistance to EGFR inhibitors in lung cancer // Cancer Discov. 2014. Vol. 4. № 9. P. 1046–1061.

13. Li C., Jia R., Liu H. et al. EGFR T790M detection and osimertinib treatment response evaluation by liquid biopsy in lung adenocarcinoma patients with acquired resistance to first generation EGFR tyrosine kinase inhibitors // Diagn. Pathol. 2018. Vol. 13. № 1. P. 49.

14. Mok T.S., Wu Y.-L., Ahn M.-J. et al. Osimertinib or platinum-pemetrexed in EGFR T790M-positive lung cancer // N. Engl. J. Med. 2017. Vol. 376. № 7. P. 629–640.

15. Suda K., Mizuuchi H., Maehara Y., Mitsudomi T. Acquired resistance mechanisms to tyrosine kinase inhibitors in lung cancer with activating epidermal growth factor receptor mutation – diversity, ductility, and destiny // Cancer Metastasis Rev. 2012. Vol. 31. № 3–4. P. 807–814.

16. Wu S.G., Shih J.Y. Management of acquired resistance to EGFR TKI-targeted therapy in advanced non-small cell lung cancer // Mol. Cancer. 2018. Vol. 17. № 1. P. 38.

17. Camidge D.R., Pao W., Sequist L.V. Acquired resistance to TKIs in solid tumours: learning from lung cancer // Nat. Rev. Clin. Oncol. 2014. Vol. 11. № 8. P. 473–481.

Читайте также:
Бронхосан: инструкция по применению, отзывы, аналоги

18. Soria J.-C., Ohe Y., Vansteenkiste J. et al.; FLAURA Investigators. Osimertinib in untreated EGFR-mutated advanced non-small-cell lung cancer // N. Engl. J. Med. 2018. Vol. 378. № 2. P. 113–125.

19. Инструкция по применению лекарственного препарата для медицинского применения Тагриссо® (осимертиниб). Регистрационное удостоверение ЛП-004492 от 11.05.2018.

20. Cho B.C., Chewaskulyong B., Lee K.H. et al. Osimertinib versus standard-of-care EGFR-TKI as first-line treatment in patients with EGFRm advanced NSCLC: FLAURA Asian subset // J. Thorac. Oncol. 2018. [Epub ahead of print]

Osimertinib in the Second-Line Treatment of Non-Small Cell Lung Cancer with a Mutation in the Gene EGFR

D.M. Ponomarenko, D.Yu. Yukalchuk, S.S. Sidorova, Ye.A. Rybkina, D.D. Morikov, Yu.A. Chapigina

District Oncologic Dispensary, Irkutsk

Contact person: Dmitry Mikhaylovich Ponomarenko, ponomarenkodm@gmail.com

Analyzed the algorithm for the treatment of a patient with advanced non-planar non-small cell lung cancer with the mutation in the gene of epidermal growth factor receptor (EGFR) and developed resistance to first-generation tyrosine kinase inhibitors EGFR.

ГЕФИТИН

Kollicoat IR белый II: колликоат IR, коллидон VA 64, титана диоксид (Е 171), коалин, натрия лаурилсульфат.

Описание

Таблетки круглой формы, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой красно-коричневого цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Противоопухолевые препараты. Противоопухолевые препараты другие. Ингибиторы протеинкиназы. Гефитиниб.

Код АТХ L01ХЕ02

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

После приема внутрь, всасывание происходит относительно медленно и Cmax препарата в плазме крови достигается в течение 3–7 часов. Равновесная концентрация достигается после приема 7-10 доз. Регулярное назначение препарата 1 раз в день приводит к увеличению концентрации в 2-8 раз по сравнению с однократным приемом. Средние показатели абсолютной биодоступности у пациентов составляют 59%. Прием пищи не влияет на биодоступность препарата. В исследовании на здоровых добровольцах, где рН желудочного сока сохранялся выше 5, экспозиция гефитиниба была сокращена на 47%, скорее всего, в связи с ослаблением растворимости гефитиниба в желудке (При показателе рН желудочного сока выше 5 биодоступность гефитиниба снижается на 47%).

Объем распределения гефитиниба при достижении равновесной концентрации составляет 1400 л, что свидетельствует об экстенсивном распределении препарата в тканях. Связь с белками плазмы (с сывороточным альбумином и альфа 1-гликопротеином) составляет приблизительно 90%.

Гефитиниб подвергается окислительному метаболизму посредством изоферментов CYP3A4 и CYP2D6 системы цитохрома Р450.

Исследования in vitro показали, что гефитиниб незначительно ингибирует фермент CYP2D6. Назначение гефитиниба совместно с метопрололом (субстрат для CYP2D6) приводило к незначительному повышению (на 35%) концентрации метопролола, что не является клинически значимым.

Метаболизм гефитиниба происходит тремя путями: метаболизм N-пропилморфолиновой группы, деметилирование метоксильной группы на хиназолиновую часть и окислительное дефосфорилирование галогенированной фенильной группы.

Основной метаболит, определяемый в плазме крови – О-десметилгефитиниб, обладает в 14 раз меньшей фармакологической активностью по сравнению с гефитинибом в отношении клеточного роста, стимулированного эпидермальным фактором роста, что делает маловероятным его существенное влияние на клиническую активность гефитиниба.

Экскреция препарата происходит в основном с калом, почками гефитиниб и его метаболиты выводятся менее 4% от введенной дозы.

Общий плазменный клиренс гефитиниба – приблизительно 500мл/мин. Период полувыведения в среднем составляет 41 час.

На фоне ежедневного приёма препарата Гефитин в дозе 250 мг, время достижения равновесной концентрации, общий плазменный клиренс и равновесная концентрация были схожи для групп пациентов с нормальной функцией печени и с умеренной печеночной недостаточностью. Данные по 4 пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью вследствие метастазов в печень позволяют предположить, что равновесная концентрация у данных пациентов схожа с таковой у пациентов с нормальной функцией печени.

Связи между нижним уровнем равновесной концентрации препарата и возрастом, массой тела, полом, этнической принадлежностью или клиренсом креатинина не выявлено.

Особенности действия препарата Гефитин у пациентов с нарушениями функции печени вследствие цирроза или гепатита не исследованы.

Фармакодинамика

Гефитиниб представляет собой селективный ингибитор тирозинкиназы рецепторов эпидермального фактора роста (РЭФР), экспрессия которых наблюдается во многих солидных опухолях, останавливает рост опухоли, метастазирование и ангиогенез, а также ускоряет клеточную гибель опухолевых клеток.

Тормозит рост различных линий опухолевых клеток человека и повышает противоопухолевую активность химиотерапевтических препаратов, лучевой и гормональной терапии.

Клинические данные свидетельствуют о том, что гефитиниб обладает объективным противоопухолевым действием, статистически достоверно увеличивает время до прогрессирования заболевания у пациентов с местно-распространённым или метастатическим немелкоклеточным раком лёгкого.

Пациенты, которые ранее не курили, имеющие гистологически подтвержденную аденокарциному, а так же пациенты женского пола или азиатской этнической принадлежности, имеют большее преимущество при лечении гефитинибом. Эти клинические характеристики также связаны с более высокой частотой мутации рецептора эпидермального фактора роста положительных опухолей.

Исследование III фазы INTEREST показало, что гефитиниб, в сравнении с доцетакселем, обеспечивает сходную общую выживаемость, более благоприятный профиль переносимости и более лучшее качество жизни у ранее леченых пациентов с распространённым немелкоклеточным раком лёгкого (НМРЛ).

Показания к применению

– местно-распространенный или метастатический немелкоклеточный рак легкого, рефрактерный к режимам химиотерапии, содержащим производные платины

– местно-распространенный или метастатический немелкоклеточный рак легкого с активацией мутации рецепторов эпидермального фактора роста тирозинкиназы

– местно-распространенный или метастатический немелкоклеточный рак легкого у пациентов, получавших ранее химиотерапию или для которых химиотерапия не является подходящей

Способ применения и дозы

Лечение Гефитином должно проводиться под наблюдением врача-онколога.

Внутрь по 250 мг 1 раз в сутки вне зависимости от приема пищи.

В том случае, если пациент пропустил прием очередной дозы, пропущенную дозу следует принять в том случае, если до приема следующей дозы осталось не менее 12-ти часов. Не следует принимать двойную дозу препарата для компенсации пропущенной дозы.

В случае если пациент не может выпить целую таблетку, то ее можно растворить в 100 мл питьевой (негазированной) воды.

Другие жидкости использовать нельзя!

Для правильного растворения необходимо опустить таблетку в воду и не разминая ее, помешивать до полного растворения (приблизительно 15 минут), полученную суспензию необходимо выпить сразу. Налить ещё половину стакана воды, обмывая стенки и так же выпить полученную суспензию. Раствор препарата Гефитин можно также назначать через назогастральный зонд или посредством гастростомической трубки.

Особые указания по дозированию

Не требуется коррекции дозы препарата Гефитин в зависимости от возраста пациентов, массы тела, этнической и половой принадлежности, функции почек, а также при умеренной и тяжелой печеночной недостаточности, обусловленной метастатическим поражением печени.

Коррекция дозы: пациентам с плохо купирующейся диареей на фоне лечения Гефитином или побочными реакциями со стороны кожных покровов возможен краткосрочный перерыв в лечении (до 14 дней), с последующим возобновлением лечения препаратом Гефитин в дозе 250 мг/сутки. Если после перерыва непереносимость препарата сохранилась, необходимо прекратить лечение и выбрать альтернативные варианты.

Читайте также:
Промакс: инструкция по применению, отзывы, аналоги

Не требуется коррекция дозы препарата у пациентов с нарушенной функцией почек при клиренсе креатинина > 20 мл/мин. У пациентов с клиренсом креатинина ≤ 20 мл/мин имеются ограниченные данные, поэтому этим больным назначают с осторожностью.

С осторожностью следует назначать препарат при повышении активности печеночных трансаминаз.

Побочные действия

Обычно неблагоприятные реакции проявляются в течение первого месяца применения препарата и, как правило, обратимы. Наиболее распространенными побочными эффектами, наблюдаемыми более чем в 20% случаев, являлись диарея, кожная и угревая сыпь, зуд, сухость кожи. Приблизительно у 8% пациентов отмечались серьёзные нежелательные реакции (3-4 степень тяжести согласно общим критериям токсичности). Однако только у 3% пациентов терапия была прекращена вследствие побочных реакций.

– диарея, тошнота, рвота, анорексия

– повышение активности АЛТ

– сыпь (пустулезная), зуд, сухость кожи, включая трещины кожи на фоне эритемы

– астения (преимущественно слабой степени выраженности)

– геморрагии, включая носовое кровотечение, гематурия

– дегидратация (как следствие диареи, тошноты, рвоты, анорексии)

– повышение активности АСТ, повышение уровня общего билирубина

– интерстициальная пневмония (3-4 степени токсичности, вплоть до летального исхода)

– бессимптомное повышение уровня креатинина в крови

– гипокоагуляция и/или повышение частоты кровотечений на фоне приема варфарина

– обратимая эрозия роговицы

– нарушение роста ресниц

– аллергические реакции, включая ангионевротический отек, крапивницу

– буллезные изменения кожи, включая токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона и мультиформная экссудативная эритема

Противопоказания

– повышенная чувствительность к гефитинибу или другим компонентам препарата

– беременность и период лактации

– детский и подростковый возраст до 18 лет (безопасность и эффективность у данной группы пациентов не оценена)

С осторожностью: при идиопатическом фиброзе легких, интерстициальной пневмонии, пневмокониозе, постлучевой пневмонии, лекарственной пневмонии (отмечен повышенный уровень смертности от этих заболеваний на фоне лечения препаратом Гефитин); при слабом и умеренном повышении активности “печеночных” трансаминаз и уровня билирубина.

Лекарственные взаимодействия

Ингибиторы CYP3A4 могут снижать клиренс гефитиниба. Одновременное назначение гефитиниба и итраконазола, кетоконазола (ингибиторы изофермента CYP3A4) приводит к увеличению на 80% AUC гефитиниба.

Совместное назначение гефитиниба и рифампицина, кларитромицина (мощные индукторы изофермента CYP3A4) приводит к уменьшению средних значений «площади под кривой» (AUC) для гефитиниба на 83%.

Одновременное назначение гефитиниба и препаратов, способствующих значительному и длительному повышению рН (≥5) желудочного содержимого (ранитидин), у здоровых добровольцев, приводило к уменьшению AUC для гефитиниба на 47%, тем самым снижая эффективность гефитиниба. Одновременный прием гефитиниба с антацидами может иметь такой же эффект.

О случаях повышения МНО и/или кровотечениях сообщалось у некоторых пациентов, при одновременном назначении варфарина и гефитиниба.

При совместном применении гефитиниба и винорельбина возможно усиление нейтропенического действия винорельбина.

Лекарственные средства, индуцирующие активность изофермента CYP3A4, могут повышать метаболизм и снижать концентрацию гефитиниба в плазме крови. Таким образом, одновременное назначение гефитиниба с препаратами, индукторами изофермента CYP3A4, такими как фенитоин, карбамазепин, барбитураты, настойка зверобоя может снизить эффективность гефитиниба.

Исследования in vitro показали, что гефитиниб ограниченно ингибирует CYP2D6. В клинических испытаниях, совместное введение гефитиниба с метопрололом (субстрат CYP2D6) привело к увеличению воздействия метопролола на 35%.

У некоторых пациентов, принимающих одновременно варфарин, было зарегистрировано увеличение МКН (международный коэффициент нормализации) и/или эпизоды кровотечения.

Особые указания

Когда принимается решение о применении препарата Гефитин в качестве терапии первой линии распространенного или метастатического немелкоклеточного рака легких, рекомендуется оценка мутации РЭФР опухолевой ткани у всех больных. Для определения мутационного статуса пациентов важно выбрать хорошо проверенные и надежные методики, чтобы минимизировать возможность как ложноотрицательных, так и ложноположительных результатов. В первой линии терапии Гефитин не может применяться вместо химиотерапии у больных с отсутствием мутации РЭФР.

Иногда у пациентов, принимающих гефитиниб, отмечалось интерстициальное поражение легких, в некоторых случаях с летальным исходом. При нарастании таких симптомов как одышка, кашель, лихорадка применение препарата должно быть прекращено и незамедлительно проведено обследование. Если у пациента подтверждается наличие интерстициального легочного заболевания, приём препарата Гефитин прекращают и пациенту назначается соответствующее лечение.

Факторами, повышающими риск развития интерстициального поражения легких являются: курение, тяжелое общее состояние (PS>2), нормальная легочная ткань по данным компьютерной томографии 55 лет), сопутствующие сердечно-сосудистые заболевания.

На фоне приёма гефитиниба было отмечено бессимптомное повышение активности «печеночных» трансаминаз и уровня билирубина, в редких случаях развивался гепатит. Имеются единичные сообщения о развитии печеночной недостаточности, в отдельных случаях с летальным исходом. В связи, с чем рекомендуется периодически оценивать печеночную функцию. При выраженном повышении активности трансаминаз и уровня билирубина прием препарата должен быть прекращен.

Сообщалось об единичных случаях развития желудочно-кишечных перфораций у пациентов, принимающих гефитиниб. В большинстве случаев это связано с другими известными факторами риска, в т.ч. возрастом (чем старше, тем выше риск), сопутствующей терапией, например прием стероидов или НПВС в анамнезе, язвы, курение или метастазы в кишечник в месте перфорации. Однако причинно-следственной связи между перечисленными явлениями и приемом гефитиниба не установлено.

В клинических исследованиях препарата Гефитин были отмечены сердечно-сосудистые осложнения. Связь с приемом Гефитина не была установлена.

У пациентов, принимающих варфарин, необходимо регулярно контролировать протромбиновое время.

При появлении продолжительной диареи, тошноты, рвоты или анорексии пациенту необходимо незамедлительно обратиться к врачу.

При появлении симптомов, указывающих на острый кератит: признаков воспаления глаз, слезотечение, светобоязнь, нарушение зрения, покраснение глаз, боль в глазах, пациенты должны быть отправлены к врачу-офтальмологу. Если установлен диагноз язвенного кератита, то лечение препаратом Гефитин должно быть прервано. Если симптомы кератита возвращаются после возобновления приема Гефитина, то прием препарата нужно прекратить.

При применении препарата Гефитин, в комбинации с лучевой терапией, в качестве терапии первой линии у детей с глиомой ствола мозга или нерадикально удаленной глиомой супратенториальной локализации сообщалось о 4 случаях (один летальный) кровоизлияний в головной мозг. Еще один случай кровоизлияния в головной мозг отмечен у ребенка с эпендимомой при монотерапии Гефитином. У взрослых пациентов с немелкоклеточным раком легкого подобные побочные явления не зафиксированы ни в одном случае.

Пациентам с редкими наследственными заболеваниями, такими как непереносимость лактозы, дефицит лактазы или синдромом мальабсорбции препарат Гефитин противопоказан, в связи с наличием в составе лактозы.

Беременность и лактация.

Нет данных об использовании гефитиниба у беременных женщин. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность.

Мужчинам и женщинам детородного возраста во время лечения препаратом Гефитин и, как минимум, в течение 3-х месяцев после лечения следует использовать надежные методы контрацепции.

Прием Гефитина противопоказан во время кормления грудью. Не известно, выделяется ли гефитиниб в материнское молоко у человека, но отмечалось накопление гефитиниба и его метаболитов в молоке кормящих крыс, поэтому грудное вскармливание, во время приема Гефитина, должно быть прекращено.

Читайте также:
Дуотрав: инструкция по применению, отзывы, аналоги

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами.

Так как во время терапии препаратом Гефитин могут развиваться такие побочные действия как астения, тошнота и рвота, необходимо соблюдать осторожность при вождении автомобиля и занятиях другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Передозировка

Возможные симптомы: увеличение частоты и тяжести некоторых побочных реакций, главным образом, диареи и кожной сыпи.

Лечение: специфического антидота не существует; в случае передозировки лечение должно быть симптоматическим. Рекомендуется общая поддерживающая терапия, наблюдение за больным и контроль функции жизненно важных органов и систем.

Форма выпуска и упаковка

По 10 таблеток помещают в контурную ячейковую упаковку из форматуры алюминиевой и фольги алюминиевой печатной.

По 3 контурных ячейковых упаковок вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках помещают в пачку картонную с голограммой фирмы – производителя.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 25 ºС, в сухом, защищенном от света месте.

Хранить в недоступном для детей месте!

Срок хранения

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска из аптек

Производитель

АО «Нобел Алматинская Фармацевтическая Фабрика»

г. Алматы, ул. Шевченко 162 Е.

Владелец регистрационного удостоверения

АО «Нобел Алматинская Фармацевтическая Фабрика»

Адрес организации, принимающей на территории Республики Казахстан претензии от потребителей по качеству продукции (товара):

АО «Нобел Алматинская Фармацевтическая Фабрика»

Республика Казахстан, г. Алматы, ул. Шевченко 162 Е.

Номер телефона: (+7 727) 399-50-50

Номер факса: (+7 727) 399-60-60

Адрес электронной почты nobel@nobel.kz

Адрес организации, ответственной за пострегистрационное наблюдение за безопасностью лекарственного средства:

Гефитиниб (Gefitinib)

Круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой от розового до розового с коричневатым оттенком цвета.

Фармакокинетика

После приема внутрь всасывание происходит относительно медленно. Равновесная концентрация достигается после приема 7–10 доз. Регулярное назначение препарата 1 раз в день приводит к увеличению концентрации в 2–8 раз по сравнению с однократным приемом. Cmax препарата в плазме крови достигается в течение 3–7 ч. Средние показатели абсолютной биодоступности у пациентов — 59%. Прием пищи не влияет на биодоступность препарата. При показателе pH желудочного сока выше 5, биодоступность гефитиниба снижается на 47%.

Объем распределения гефитиниба при достижении равновесной концентрации составляет 1400 л, что свидетельствует об экстенсивном распределении препарата в тканях. Связывание с белками плазмы (с сывороточным альбумином, и альфа 1‑гликопротеином) оставляет приблизительно 90%.

Гефитиниб подвергается окислительному метаболизму при участии изофермента CYP3A4 системы цитохрома P450.

Исследования in vitro показали, что гефитиниб незначительно ингибирует изофермент CYP2D6. Совместное назначение гефитиниба с метопрололом (субстрат для изофермента CYP2D6) приводило к незначительному повышению (на 35%) концентрации метопролола, что не является клинически значимым.

Метаболизм гефитиниба происходит тремя путями: метаболизм N‑пропилморфолиновой группы, деметилирование метоксильной группы на хиназолиновую часть и окислительное дефосфорилирование галогенированной фенильной группы.

Основной метаболит, определяемый в плазме крови — О‑десметилгефитиниб, который обладает в 14 раз меньшей фармакологической активностью по сравнению с гефитинибом в отношении клеточного роста, стимулированного эпидермальным фактором роста, что делает маловероятным его существенное влияние на клиническую активность гефитиниба. Общий плазменный клиренс гефитиниба — приблизительно 500 мл/мин. Средний T1/2 — 41 ч. Препарат выводится в основном кишечником, менее 4% от введенной дозы — почками.

Связи между нижним уровнем равновесной концентрации препарата и возрастом, массой тела, полом, этнической принадлежностью или клиренсом креатинина не выявлено.

На фоне ежедневного приема гефитиниба в дозе 250 мг, время достижения равновесной концентрации, общий плазменный клиренс и равновесная концентрация были схожи для групп пациентов с нормальной функцией печени и с печеночной недостаточностью средней степени. Данные по 4 пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью вследствие метастазов в печень позволяют предположить, что равновесная концентрация у этих пациентов схожа с таковой у пациентов с нормальной функцией печени.

Особенности действия гефитиниба у пациентов с нарушениями функции печени вследствие цирроза или гепатита не исследованы.

Фармакодинамика

Гефитиниб, являясь селективным ингибитором тирозинкиназы рецепторов эпидермального фактора роста, экспрессия которых наблюдается во многих солидных опухолях, тормозит рост опухоли, метастазирование и ангиогенез, а также ускоряет апоптоз опухолевых клеток. Тормозит рост различных линий опухолевых клеток человека и повышает противоопухолевую активность химиотерапевтических препаратов, лучевой и гормональной терапии.

Клинические данные свидетельствуют о том, что гефитиниб обладает противоопухолевым действием, статистически достоверно увеличивает время до прогрессирования заболевания у пациентов с местнораспространенным или метастатическим немелкоклеточным раком легкого.

Исследование III фазы INTEREST показало, что гефитиниб, в сравнении с доцетакселом, обеспечивает сходную общую выживаемость, более благоприятный профиль переносимости и лучшее качество жизни у ранее леченых пациентов с распространенным немелкоклеточным раком легкого.

Показания

Местнораспространенный или метастатический немелкоклеточный рак легкого с наличием активирующих мутаций тирозинкиназного домена рецептора эпидермального фактора роста первой линии терапии.

Местнораспространенный или метастатический немелкоклеточный рак легкого, рефрактерный к режимам химиотерапии, содержащим производные платины.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к гефитинибу или другим компонентам препарата, беременность, период грудного вскармливания, детский возраст до 18 лет.

С осторожностью

– Идиопатический фиброз легких;

– Лекарственная пневмония (отмечен повышенный уровень смертности от этих заболеваний на фоне лечения гефитинибом);

– Повышение активности «печеночных» трансаминаз и концентрации билирубина;

– Непереносимость лактозы, дефицит лактазы, глюкозо-галактозная недостаточность.

Применение при беременности и кормлении грудью

Применение при беременности и в период грудного вскармливания противопоказано.

Способ применения и дозы

Внутрь по 250 мг 1 раз в сутки вне зависимости от приема пищи. В том числе, если пациент пропустил прием очередной дозы, пропущенную дозу следует принять в том случае, если до приема следующей дозы осталось не менее 12‑ти часов. Не следует принимать двойную дозу препарата для компенсации пропущенной дозы.

Таблетка также может быть диспергирована в 100 мл питьевой (негазированной) воды. Другие жидкости использовать нельзя. Для правильного растворения необходимо опустить таблетку в воду, не разминая, помешивать до полного разрушения (приблизительно 15 мин) и тут же выпить полученную суспензию. Налить еще половину стакана воды, ополаскивая стенки и выпить полученную суспензию. Суспензию препарата можно также назначать через назогастральный зонд.

Не требуется коррекции дозы гефитиниба в зависимости от возраста пациентов, массы тела, этнической и половой принадлежности, функции почек, а также при умеренной и тяжелой печеночной недостаточности, обусловленной метастатическим поражением печени.

Коррекция дозы

У пациентов с плохо купирующийся диареей на фоне лечения или побочными реакциями со стороны кожных покровов возможен краткосрочный перерыв в лечении (до 14 дней), с последующим возобновлением лечения гефитинибом в дозе 250 мг/сутки.

Читайте также:
Совриад: инструкция по применению, отзывы, аналоги

Передозировка

Симптомы (возможные)

Увеличение частоты и тяжести некоторых побочных реакций, главным образом диареи и кожной сыпи.

Симптоматическая терапия. Антидот не известен.

Побочные действия

Наиболее распространенными нежелательными явлениями, наблюдаемыми более чем в 20% случаев, являлись диарея, кожная и угревая сыпь, зуд, сухость кожи.

Обычно неблагоприятные реакции появляются в течение первого месяца применения препарата и, как правило, обратимы.

Приблизительно у 10% пациентов отмечались серьезные нежелательные реакции (3–4 степень тяжести согласно общим критериям токсичности).

Однако только у 3% пациентов терапия была прекращена вследствие побочных реакций. Наблюдавшиеся нежелательные реакции представлены ниже.

Частота нежелательных явлений определена согласно классификации ВОЗ: очень часто (≥10%); часто (≥1– <10%); нечасто (≥0,1– <1%); редко (≥0,01– <0,1%); очень редко (<0,01%).

Со стороны органов кроветворения:

Часто: гематурия и носовое кровотечение.

Нечасто: гипокоагуляция и/или повышение частоты кровотечений на фоне приема варфарина.

Со стороны органов пищеварения:

Очень часто: диарея (в отдельных случаях — выраженная), тошнота (в основном, слабой степени выраженности), рвота (в основном, слабой или умеренной степени выраженности), стоматит (в основном, слабой степени выраженности), анорексия (слабой или умеренной степени выраженности), повышение активности АЛТ (в основном, слабой или умеренной степени выраженности).

Часто: дегидратация (вследствие диареи, тошноты, рвоты и анорексии), сухость во рту (в основном, слабой степени выраженности), повышение активности АСТ (в основном, слабой или умеренной степени выраженности), повышение уровня билирубина (в основном, слабой или умеренной степени выраженности).

Нечасто: панкреатит, перфорация органов ЖКТ , гепатит (сообщалось о единичных случаях развития печеночной недостаточности, в некоторых случаях с летальным исходом).

Со стороны органов зрения:

Часто: конъюнктивит, блефарит, ксерофтальмия (в основном, слабой степени выраженности).

Нечасто: кератит, обратимая эрозия роговицы, нарушение роста ресниц.

Со стороны органов дыхания:

Часто: интерстициальная пневмония (3–4 степени токсичности, вплоть до летального исхода).

Со стороны мочевыводящей системы:

Часто: бессимптомное повышение уровня креатинина в крови, протеинурия, цистит.

Редко: геморрагический цистит.

Со стороны кожи и кожных покровов:

Очень часто: сыпь (пустулезная), зуд, сухость кожи, включая образование трещин на фоне эритемы.

Часто: изменения ногтей, алопеция.

Редко: буллезные изменения кожи, включая токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона и мультиформная экссудативная эритема, кожный васкулит.

Аллергические реакции:

Нечасто: ангионевротический отек, крапивница.

Очень часто: астения (преимущественно слабой степени выраженности).

Часто: пирексия.

Особые указания

При решении вопроса о назначении гефитиниба в первой линии терапии местнораспространенного или метастатического НМРЛ рекомендуется определение мутации EGFR (рецептора эпидермального фактора роста) в опухолевой ткани у всех пациентов. Если образец ткани недоступен для исследования, можно использовать циркулирующую опухолевую ДНК , полученную из образцов крови (плазмы). Для определения мутаций в образцах ткани опухоли и циркулирующей опухолевой ДНК важно, чтобы была выбрана валидированная и надежная методика, позволяющая минимизировать возможные как ложноотрицательные, так и ложноположительные результаты. В первой линии терапии гефитиниб не может быть применен вместо химиотерапии у пациентов с отсутствием мутации EGFR.

Иногда у пациентов, принимающих гефитиниб, отмечалось интерстициальное поражение легких, в некоторых случаях с летальным исходом. При нарастании таких симптомов, как одышка, кашель, лихорадка, применение препарата должно быть прекращено и незамедлительно проведено обследование. Если у пациента подтверждается наличие интерстициального легочного заболевания, прием гефитиниба прекращают и пациенту назначается соответствующее лечение.

Наиболее часто развитие интерстициальных поражений легких наблюдалось в Японии (приблизительно в 2% случаев у 27000 пациентов, принимающих препарат) по сравнению с другими странами (в 0,3% случаев среди 39000 пациентов).

Среди факторов, повышающих риск развития интерстициального поражения легких, были отмечены: курение, тяжелое общее состояние (PS >2), нормальная легочная ткань по данным компьютерной томографии 55 лет), сопутствующие сердечно-сосудистые заболевания.

На фоне приема гефитиниба было отмечено бессимптомное повышение активности «печеночных» трансаминаз и уровня билирубина, нечасто развивался гепатит. Сообщалось о единичных случаях развития печеночной недостаточности, в некоторых случаях с летальным исходом. В связи с чем рекомендуется периодически контролировать функцию печени. При выраженном повышении активности трансаминаз и уровня билирубина прием препарата должен быть прекращен.

В клинических исследованиях гефитиниба были отмечены сердечно-сосудистые осложнения. Связь с приемом гефитиниба не установлена.

У пациентов, принимающих варфарин, необходимо регулярно контролировать протромбиновое время.

При развитии тяжелой или продолжительной диареи, тошноты, рвоты или анорексии пациент должен незамедлительно обратиться к врачу.

При остром развитии и ухудшении признаков и симптомов кератита: воспаление глаз, слезотечения, светочувствительности, нечеткости зрения, болезненности и/или покраснения глаз, пациент должен незамедлительно обратиться к офтальмологу. При подтверждении язвенного кератита терапию гефитинибом следует приостановить. Если симптомы не исчезают или повторно развиваются при возобновлении приема препарата, следует рассмотреть возможность полной отмены данной терапии.

При применении гефитиниба в комбинации с лучевой терапией в качестве терапии первой линии у детей с глиомой ствола мозга или нерадикально удаленной глиомой супратенториальной локализации, сообщалось о 4 случаях (один летальный) кровоизлияний в головной мозг. Еще один случай кровоизлияния в головной мозг отмечен у ребенка с эпендимомой при монотерапии гефитинибом. У взрослых пациентов с немелкоклеточным раком легкого при лечении препаратном подобные побочные явления не зафиксированы ни в одном случае.

Сообщалось о случаях развития перфорации органов ЖКТ у пациентов на фоне приема гефитиниба. В большинстве случаев это связано с другими известными факторами риска, такими как одновременный прием стероидов, НПВП , язвенная болезнь в анамнезе, пожилой возраст, курение, наличие метастазов в толстую кишку в месте перфорации.

Мужчинам и женщинам детородного возраста во время лечения гефитинибом и, как минимум, в течение 3‑х месяцев после него следует использовать надежные методы контрацепции.

Пациентам с редкими наследственными заболеваниями, такими как непереносимость лактозы, дефицит лактазы или синдром мальабсорбции, гефитиниб следует назначать с осторожностью, в связи с наличием в составе лактозы.

Влияние на способность к управлению автомобилем и другими механизмами

Пациентов необходимо предупредить о возможности появления во время лечения головокружения, обморока или зрительных расстройств. При возникновении этих симптомов пациентам рекомендуется воздержаться от управления автомобилем и занятий другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Взаимодействие

Совместное назначение гефитиниба и рифампицина (мощный индуктор изофермента CYP3A4) приводит к уменьшению средних значений «площади под кривой» ( AUC ) для гефитиниба на 83%.

Одновременное назначение гефитиниба и итраконазола (ингибитор изофермента CYP3A4) приводит к увеличению на 80% AUC гефитиниба, что может быть клинически значимым, т.к. нежелательные явления зависят от дозы и концентрации.

Читайте также:
Кстанди: инструкция по применению, отзывы, аналоги

Одновременное назначение гефитиниба и препаратов, способствующих значительному (≥5) и длительному повышению pH желудочного содержимого, приводило к уменьшению AUC для гефитиниба на 47%.

При совместном применении гефитиниба и винорелбина возможно усиление нейтропенического действия винорелбина.

Лекарственные средства, индуцирующие активность изофермента CYP3A4, могут повышать метаболизм и снижать концентрацию гефитиниба в плазме крови. Таким образом, одновременное применение гефитиниба с препаратами, индукторами изофермента CYP3A4, такими как фенитоин, карбамазепин, барбитураты, настойка зверобоя может снизить эффективность гефитиниба.

Форма выпуска

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 250 мг.

По 10 или 30 таблеток во флакон из полиэтилена высокой плотности; по 10 таблеток в блистер из алюминиевой фольги. По 1 флакону или по 1 блистеру вместе с инструкцией по применению в картонную пачку.

Гефитин : инструкция по применению

Kollicoat IR белый II: колликоат IR, коллидон VA 64, титана диоксид (Е 171), коалин, натрия лаурилсульфат.

Описание

Таблетки круглой формы, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой красно-коричневого цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Противоопухолевые препараты. Противоопухолевые препараты другие. Ингибиторы протеинкиназы. Гефитиниб.

Код АТХ L01ХЕ02

Фармакологические свойства

После приема внутрь, всасывание происходит относительно медленно и Cmax препарата в плазме крови достигается в течение 3–7 часов. Равновесная концентрация достигается после приема 7-10 доз. Регулярное назначение препарата 1 раз в день приводит к увеличению концентрации в 2-8 раз по сравнению с однократным приемом. Средние показатели абсолютной биодоступности у пациентов составляют 59%. Прием пищи не влияет на биодоступность препарата. В исследовании на здоровых добровольцах, где рН желудочного сока сохранялся выше 5, экспозиция гефитиниба была сокращена на 47%, скорее всего, в связи с ослаблением растворимости гефитиниба в желудке (При показателе рН желудочного сока выше 5 биодоступность гефитиниба снижается на 47%).

Объем распределения гефитиниба при достижении равновесной концентрации составляет 1400 л, что свидетельствует об экстенсивном распределении препарата в тканях. Связь с белками плазмы (с сывороточным альбумином и альфа 1-гликопротеином) составляет приблизительно 90%.

Гефитиниб подвергается окислительному метаболизму посредством изоферментов CYP3A4 и CYP2D6 системы цитохрома Р450.

Исследования in vitro показали, что гефитиниб незначительно ингибирует фермент CYP2D6. Назначение гефитиниба совместно с метопрололом (субстрат для CYP2D6) приводило к незначительному повышению (на 35%) концентрации метопролола, что не является клинически значимым.

Метаболизм гефитиниба происходит тремя путями: метаболизм N-пропилморфолиновой группы, деметилирование метоксильной группы на хиназолиновую часть и окислительное дефосфорилирование галогенированной фенильной группы.

Основной метаболит, определяемый в плазме крови – О-десметилгефитиниб, обладает в 14 раз меньшей фармакологической активностью по сравнению с гефитинибом в отношении клеточного роста, стимулированного эпидермальным фактором роста, что делает маловероятным его существенное влияние на клиническую активность гефитиниба.

Экскреция препарата происходит в основном с калом, почками гефитиниб и его метаболиты выводятся менее 4% от введенной дозы.

Общий плазменный клиренс гефитиниба – приблизительно 500мл/мин. Период полувыведения в среднем составляет 41 час.

На фоне ежедневного приёма препарата Гефитин в дозе 250 мг, время достижения равновесной концентрации, общий плазменный клиренс и равновесная концентрация были схожи для групп пациентов с нормальной функцией печени и с умеренной печеночной недостаточностью. Данные по 4 пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью вследствие метастазов в печень позволяют предположить, что равновесная концентрация у данных пациентов схожа с таковой у пациентов с нормальной функцией печени.

Связи между нижним уровнем равновесной концентрации препарата и возрастом, массой тела, полом, этнической принадлежностью или клиренсом креатинина не выявлено.

Особенности действия препарата Гефитин у пациентов с нарушениями функции печени вследствие цирроза или гепатита не исследованы.

Гефитиниб представляет собой селективный ингибитор тирозинкиназы рецепторов эпидермального фактора роста (РЭФР), экспрессия которых наблюдается во многих солидных опухолях, останавливает рост опухоли, метастазирование и ангиогенез, а также ускоряет клеточную гибель опухолевых клеток.

Тормозит рост различных линий опухолевых клеток человека и повышает противоопухолевую активность химиотерапевтических препаратов, лучевой и гормональной терапии.

Клинические данные свидетельствуют о том, что гефитиниб обладает объективным противоопухолевым действием, статистически достоверно увеличивает время до прогрессирования заболевания у пациентов с местно-распространённым или метастатическим немелкоклеточным раком лёгкого.

Пациенты, которые ранее не курили, имеющие гистологически подтвержденную аденокарциному, а так же пациенты женского пола или азиатской этнической принадлежности, имеют большее преимущество при лечении гефитинибом. Эти клинические характеристики также связаны с более высокой частотой мутации рецептора эпидермального фактора роста положительных опухолей.

Исследование III фазы INTEREST показало, что гефитиниб, в сравнении с доцетакселем, обеспечивает сходную общую выживаемость, более благоприятный профиль переносимости и более лучшее качество жизни у ранее леченых пациентов с распространённым немелкоклеточным раком лёгкого (НМРЛ).

Показания к применению

– местно-распространенный или метастатический немелкоклеточный рак легкого, рефрактерный к режимам химиотерапии, содержащим производные платины

– местно-распространенный или метастатический немелкоклеточный рак легкого с активацией мутации рецепторов эпидермального фактора роста тирозинкиназы

– местно-распространенный или метастатический немелкоклеточный рак легкого у пациентов, получавших ранее химиотерапию или для которых химиотерапия не является подходящей

Способ применения и дозы

Лечение Гефитином должно проводиться под наблюдением врача-онколога.

Внутрь по 250 мг 1 раз в сутки вне зависимости от приема пищи.

В том случае, если пациент пропустил прием очередной дозы, пропущенную дозу следует принять в том случае, если до приема следующей дозы осталось не менее 12-ти часов. Не следует принимать двойную дозу препарата для компенсации пропущенной дозы.

В случае если пациент не может выпить целую таблетку, то ее можно растворить в 100 мл питьевой (негазированной) воды.

Другие жидкости использовать нельзя!

Для правильного растворения необходимо опустить таблетку в воду и не разминая ее, помешивать до полного растворения (приблизительно 15 минут), полученную суспензию необходимо выпить сразу. Налить ещё половину стакана воды, обмывая стенки и так же выпить полученную суспензию. Раствор препарата Гефитин можно также назначать через назогастральный зонд или посредством гастростомической трубки.

Особые указания по дозированию

Не требуется коррекции дозы препарата Гефитин в зависимости от возраста пациентов, массы тела, этнической и половой принадлежности, функции почек, а также при умеренной и тяжелой печеночной недостаточности, обусловленной метастатическим поражением печени.

Коррекция дозы: пациентам с плохо купирующейся диареей на фоне лечения Гефитином или побочными реакциями со стороны кожных покровов возможен краткосрочный перерыв в лечении (до 14 дней), с последующим возобновлением лечения препаратом Гефитин в дозе 250 мг/сутки. Если после перерыва непереносимость препарата сохранилась, необходимо прекратить лечение и выбрать альтернативные варианты.

Не требуется коррекция дозы препарата у пациентов с нарушенной функцией почек при клиренсе креатинина > 20 мл/мин. У пациентов с клиренсом креатинина ≤ 20 мл/мин имеются ограниченные данные, поэтому этим больным назначают с осторожностью.

Читайте также:
Меларена: инструкция по применению, отзывы, аналоги

С осторожностью следует назначать препарат при повышении активности печеночных трансаминаз.

Побочные действия

Обычно неблагоприятные реакции проявляются в течение первого месяца применения препарата и, как правило, обратимы. Наиболее распространенными побочными эффектами, наблюдаемыми более чем в 20% случаев, являлись диарея, кожная и угревая сыпь, зуд, сухость кожи. Приблизительно у 8% пациентов отмечались серьёзные нежелательные реакции (3-4 степень тяжести согласно общим критериям токсичности). Однако только у 3% пациентов терапия была прекращена вследствие побочных реакций.

– диарея, тошнота, рвота, анорексия

– повышение активности АЛТ

– сыпь (пустулезная), зуд, сухость кожи, включая трещины кожи на фоне эритемы

– астения (преимущественно слабой степени выраженности)

– геморрагии, включая носовое кровотечение, гематурия

– дегидратация (как следствие диареи, тошноты, рвоты, анорексии)

– повышение активности АСТ, повышение уровня общего билирубина

– интерстициальная пневмония (3-4 степени токсичности, вплоть до летального исхода)

– бессимптомное повышение уровня креатинина в крови

– гипокоагуляция и/или повышение частоты кровотечений на фоне приема варфарина

– обратимая эрозия роговицы

– нарушение роста ресниц

– аллергические реакции, включая ангионевротический отек, крапивницу

– буллезные изменения кожи, включая токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона и мультиформная экссудативная эритема

Противопоказания

– повышенная чувствительность к гефитинибу или другим компонентам препарата

– беременность и период лактации

– детский и подростковый возраст до 18 лет (безопасность и эффективность у данной группы пациентов не оценена)

С осторожностью: при идиопатическом фиброзе легких, интерстициальной пневмонии, пневмокониозе, постлучевой пневмонии, лекарственной пневмонии (отмечен повышенный уровень смертности от этих заболеваний на фоне лечения препаратом Гефитин); при слабом и умеренном повышении активности “печеночных” трансаминаз и уровня билирубина.

Лекарственные взаимодействия

Ингибиторы CYP3A4 могут снижать клиренс гефитиниба. Одновременное назначение гефитиниба и итраконазола, кетоконазола (ингибиторы изофермента CYP3A4) приводит к увеличению на 80% AUC гефитиниба.

Совместное назначение гефитиниба и рифампицина, кларитромицина (мощные индукторы изофермента CYP3A4) приводит к уменьшению средних значений «площади под кривой» (AUC) для гефитиниба на 83%.

Одновременное назначение гефитиниба и препаратов, способствующих значительному и длительному повышению рН (≥5) желудочного содержимого (ранитидин), у здоровых добровольцев, приводило к уменьшению AUC для гефитиниба на 47%, тем самым снижая эффективность гефитиниба. Одновременный прием гефитиниба с антацидами может иметь такой же эффект.

О случаях повышения МНО и/или кровотечениях сообщалось у некоторых пациентов, при одновременном назначении варфарина и гефитиниба.

При совместном применении гефитиниба и винорельбина возможно усиление нейтропенического действия винорельбина.

Лекарственные средства, индуцирующие активность изофермента CYP3A4, могут повышать метаболизм и снижать концентрацию гефитиниба в плазме крови. Таким образом, одновременное назначение гефитиниба с препаратами, индукторами изофермента CYP3A4, такими как фенитоин, карбамазепин, барбитураты, настойка зверобоя может снизить эффективность гефитиниба.

Исследования in vitro показали, что гефитиниб ограниченно ингибирует CYP2D6. В клинических испытаниях, совместное введение гефитиниба с метопрололом (субстрат CYP2D6) привело к увеличению воздействия метопролола на 35%.

У некоторых пациентов, принимающих одновременно варфарин, было зарегистрировано увеличение МКН (международный коэффициент нормализации) и/или эпизоды кровотечения.

Особые указания

Когда принимается решение о применении препарата Гефитин в качестве терапии первой линии распространенного или метастатического немелкоклеточного рака легких, рекомендуется оценка мутации РЭФР опухолевой ткани у всех больных. Для определения мутационного статуса пациентов важно выбрать хорошо проверенные и надежные методики, чтобы минимизировать возможность как ложноотрицательных, так и ложноположительных результатов. В первой линии терапии Гефитин не может применяться вместо химиотерапии у больных с отсутствием мутации РЭФР.

Иногда у пациентов, принимающих гефитиниб, отмечалось интерстициальное поражение легких, в некоторых случаях с летальным исходом. При нарастании таких симптомов как одышка, кашель, лихорадка применение препарата должно быть прекращено и незамедлительно проведено обследование. Если у пациента подтверждается наличие интерстициального легочного заболевания, приём препарата Гефитин прекращают и пациенту назначается соответствующее лечение.

Факторами, повышающими риск развития интерстициального поражения легких являются: курение, тяжелое общее состояние (PS>2), нормальная легочная ткань по данным компьютерной томографии 55 лет), сопутствующие сердечно-сосудистые заболевания.

На фоне приёма гефитиниба было отмечено бессимптомное повышение активности «печеночных» трансаминаз и уровня билирубина, в редких случаях развивался гепатит. Имеются единичные сообщения о развитии печеночной недостаточности, в отдельных случаях с летальным исходом. В связи, с чем рекомендуется периодически оценивать печеночную функцию. При выраженном повышении активности трансаминаз и уровня билирубина прием препарата должен быть прекращен.

Сообщалось об единичных случаях развития желудочно-кишечных перфораций у пациентов, принимающих гефитиниб. В большинстве случаев это связано с другими известными факторами риска, в т.ч. возрастом (чем старше, тем выше риск), сопутствующей терапией, например прием стероидов или НПВС в анамнезе, язвы, курение или метастазы в кишечник в месте перфорации. Однако причинно-следственной связи между перечисленными явлениями и приемом гефитиниба не установлено.

В клинических исследованиях препарата Гефитин были отмечены сердечно-сосудистые осложнения. Связь с приемом Гефитина не была установлена.

У пациентов, принимающих варфарин, необходимо регулярно контролировать протромбиновое время.

При появлении продолжительной диареи, тошноты, рвоты или анорексии пациенту необходимо незамедлительно обратиться к врачу.

При появлении симптомов, указывающих на острый кератит: признаков воспаления глаз, слезотечение, светобоязнь, нарушение зрения, покраснение глаз, боль в глазах, пациенты должны быть отправлены к врачу-офтальмологу. Если установлен диагноз язвенного кератита, то лечение препаратом Гефитин должно быть прервано. Если симптомы кератита возвращаются после возобновления приема Гефитина, то прием препарата нужно прекратить.

При применении препарата Гефитин, в комбинации с лучевой терапией, в качестве терапии первой линии у детей с глиомой ствола мозга или нерадикально удаленной глиомой супратенториальной локализации сообщалось о 4 случаях (один летальный) кровоизлияний в головной мозг. Еще один случай кровоизлияния в головной мозг отмечен у ребенка с эпендимомой при монотерапии Гефитином. У взрослых пациентов с немелкоклеточным раком легкого подобные побочные явления не зафиксированы ни в одном случае.

Пациентам с редкими наследственными заболеваниями, такими как непереносимость лактозы, дефицит лактазы или синдромом мальабсорбции препарат Гефитин противопоказан, в связи с наличием в составе лактозы.

Беременность и лактация.

Нет данных об использовании гефитиниба у беременных женщин. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность.

Мужчинам и женщинам детородного возраста во время лечения препаратом Гефитин и, как минимум, в течение 3-х месяцев после лечения следует использовать надежные методы контрацепции.

Прием Гефитина противопоказан во время кормления грудью. Не известно, выделяется ли гефитиниб в материнское молоко у человека, но отмечалось накопление гефитиниба и его метаболитов в молоке кормящих крыс, поэтому грудное вскармливание, во время приема Гефитина, должно быть прекращено.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами.

Читайте также:
Скандонест: инструкция по применению, отзывы, аналоги

Так как во время терапии препаратом Гефитин могут развиваться такие побочные действия как астения, тошнота и рвота, необходимо соблюдать осторожность при вождении автомобиля и занятиях другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Передозировка

Возможные симптомы: увеличение частоты и тяжести некоторых побочных реакций, главным образом, диареи и кожной сыпи.

Лечение: специфического антидота не существует; в случае передозировки лечение должно быть симптоматическим. Рекомендуется общая поддерживающая терапия, наблюдение за больным и контроль функции жизненно важных органов и систем.

Форма выпуска и упаковка

По 10 таблеток помещают в контурную ячейковую упаковку из форматуры алюминиевой и фольги алюминиевой печатной.

По 3 контурных ячейковых упаковок вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках помещают в пачку картонную с голограммой фирмы – производителя.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 25 ºС, в сухом, защищенном от света месте.

Гефитиниб: инструкция по применению, отзывы, аналоги

Тюляндин Сергей Алексеевич

Тюляндин Сергей Алексеевич
Заслуженный деятель науки РФ, главный научный сотрудник ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, председатель Российского общества клинической онкологии (RUSSCO), профессор, доктор медицинских наук, Москва

Ингибиторы тирозинкиназы (ТKI) рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) изменили наше представление о лечении метастатического немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ). Во-первых, обнаружение мутации гена EGFR высветило реальный механизм развития рака легкого, в частности, у некурящих. Во-вторых, использование TKI у больных с мутацией гена EGFR было одним из первых примеров успешной таргетной терапии, позволившей увеличить продолжительность жизни диссеминированных больных как минимум вдвое. В-третьих, это инициировало персонализированный подход к лечению НМРЛ, основанный на определении генетического повреждения в опухолевой ткани – мутации гена EGFR. Столь высокая клиническая эффективность TKI у метастатических больных давала надежду, что они будут эффективны в качестве адъювантной терапии больных НМРЛ с наличием мутации гена ЕGFR.

Доктор G. Goss и коллеги опубликовали результаты незаконченного исследования BR.19 по использованию гефитиниба (Иресса) в качестве адъювантной терапии у больных НМРЛ после выполнения радикального оперативного вмешательства [1]. Это исследование планировалось и было инициировано до того, как стало известным о наличии мутации гена EGFR, которая является предсказывающей высокую эффективность назначения ТКI. Поэтому в него включались все больные НМРЛ IB, II и IIIA стадиями независимо от морфологии, у которых было выполнено радикальное оперативное лечение не позднее 16 недель от рандомизации. Больные были рандомизированы в группу плацебо или гефитиниба в дозе 250 мг, которые получали ежедневно в течение 2 лет. Больные проходили обследование с включением рентгенографии грудной клетки каждые 3 месяца в течение первых 30 месяцев, каждые 6 месяцев в течение 4 и 5 годов, затем ежегодно. Основным критерием эффективности была общая продолжительность жизни. Дополнительными критериями были безрецидивная выживаемость и токсичность. Планировалось включение 1242 больных с целью доказать статистически достоверное увеличение медианы продолжительности жизни на 25% в группе гефитиниба по сравнению с плацебо. После получения сведений о значении мутации гена EGFR для реализации эффекта гефитиниба были предприняты усилия по коллекции образцов опухоли больных, включенных в исследование для определения вышеуказанной мутации. Исследование было прекращено досрочно после получение сведений об отсутствии эффективности гефитиниба по сравнению с симптоматической терапией в исследовании ISEL [2].

За период 2002-2005 годы в исследование было включено 503 больных, характеристика которых представлена в таблице 1. Обращает на себя внимание высокий процент (более высокий, чем в обычной популяции больных) включения в исследование женщин и больных с аденокарциномой – известными клиническими факторами, предсказывающими эффективность гефитиниба.

Таблица 1. Характеристика больных

Гефитиниб (n=251) Плацебо (n=252)
Возраст 66 лет 67 лет
Пол:
– мужской
– женский
135 (54%)
116 (46%)
136 (54%)
116 (46%)
Раса:
– европеоидная
– азиатская
– другие
223 (93%)
6 (2%)
12 (5%)
235 (93%)
3 (1%)
14 (6$)
Гистология:
– аденокарцинома
– плоскоклеточный рак
– другие
150 (60%)
69 (27%)
32 (13%)
149 (59%)
71 (28%)
32 (13%)
Опыт курения:
– да
– нет
– неизвестно
224 (89%)
23 (9%)
4 (2%)
223 (88%)
19 (8%)
10 (4%)
Стадия:
– IB
– II
– IIIА
133 (53%)
87 (35%)
31 (12%)
127 (50%)
88 (35%)
37 (14%)

Медиана продолжительности приема гефитиниба и плацебо составила 4,8 (1-25) мес. и 8,9 (1-26) мес. соответственно. Редукция дозы была проведена у 39% больных в группе гефитиниба и у 20% в группе плацебо. Лечение было прекращено по причине токсичности у 15,3% и 3,3% больных соответственно, по инициативе больных – у 24% и 7% соответственно.

Лечение гефитинибом сопровождалось развитием кожной сыпи, диареи, анорексии и слабости 1-2 степени. Частота вышеуказанных осложнений 3-4 степени составляла 5-8%. У одного больного в каждой группе развились симптомы пневмонита. Умерли от токсичности 4 больных в группе гефитиниба и 3 больных в группе плацебо.

При медиане наблюдения 4,7 года из 503 больных умерло 219 (116 в группе гефитиниба и 103 в группе плацебо). Медиана времени продолжительности жизни составила 5,1 года в группе гефитиниба и не была достигнута в группе плацебо (HR=1.24, p=0.14). Медиана времени до прогрессирования составила 4,2 года в группе гефитиниба и не достигнута в группе плацебо (HR=1.22, p=0.15). При многофакторном анализе прием гефитиниба не влиял на медиану безрецидивной выживаемости и общей продолжительности жизни.

Среди 503 больных определение мутации гена EGFR было выполнено у 359 больных (173 и 186 в группе гефитиниба и плацебо соответственно). Мутация гена была обнаружена у 15 (4%) больных с аденокарциномой (7 в группе гефитиниба и 8 в группе плацебо). Прием гефитиниба не увеличил продолжительность времени до прогрессирования (HR=1.84, p=0.40) и общей продолжительности жизни (HR=3,16, p=0.15).

Данное исследование является единственным опубликованным опытом адъювантного назначения TKI для проведения адъювантной терапии радикально оперированным больным НМРЛ. С позиций сегодняшних знаний об эффективности TKI только у больных с наличием в опухоли мутации гена EGFR не стоит ожидать положительных результатов от адъювантного назначения гефитиниба всем больным НМРЛ.

Тем более что процент больных с мутацией в этом исследовании составил 4%, что значительно ниже обычных 9-12%, наблюдаемых в общей популяции европеоидных пациентов НМРЛ. А вот отсутствие какого-либо намека на улучшение результатов лечения у больных с мутацией вызывает удивление. Ибо это противоречит нашему успешному опыту применения TKI у метастатических больных.

Можем ли мы этот результат объяснить чисто случайным совпадением вследствие малого числа больных? Однако следует вспомнить, предсказывающий эффект мутации гена EGFR о высокой эффективности TKI был получен при анализе лечения всего 10 больных, 9 из которых достигли выраженного клинического эффекта [3]. Поэтому отсутствие даже намека на улучшение результатов лечения при лечении 7 больных скорее правда, чем артефакт.

Читайте также:
Мориамин: инструкция по применению, отзывы, аналоги

Возможным объяснением низкой активности гефитиниба может служить кратковременность приема препарата. Вместо 24 месяцев медиана приема составила всего 4,8 месяца вследствие отказа больных от продолжения терапии или токсичности. Теоретически, отсутствие эффекта от TKI может быть объяснено меньшим значением сигнального пути EGFR для функционирования опухолевой клетки при ранних стадиях заболевания по сравнению с метастатическими больными.

Однако исследование BR.19 не способно ответить на данные вопросы. Будем надеяться, что проводимые в настоящее время исследования по адъювантному назначению ТKI у больных НМРЛ с наличием мутации гена EGFR (исследование RADIANT у европейской, китайское и японское исследования у азиатской популяции больных) дадут окончательный ответ об эффективности такого лечебного подхода. До тех пор, основываясь на результатах исследования BR.19, не следует рекомендовать назначение ТKI для адъювантной терапии больных операбельным НМРЛ, в том числе с мутацией гена EGFR в опухоли.

Гефитиниб-Виста таблетки по 250 мг, 30 шт.

Гефитиниб-Виста таблетки по 250 мг, 30 шт.

Опишите симптомы или нужный препарат — мы поможем подобрать его дозировку или аналог, оформим заказ с доставкой домой или просто проконсультируем. Мы — это 28 фармацевтов и 0 ботов.

Напишите нам «Морковка» и мы начислим вам 50 грн бонусов. Так мы всегда будем с вами на связи и сможем пообщаться в любой момент.

Опишите симптомы или нужный препарат — мы поможем подобрать его дозировку или аналог, оформим заказ с доставкой домой или просто проконсультируем. Мы — это 28 фармацевтов и 0 ботов.

Напишите нам «Морковка» и мы начислим вам 50 грн бонусов. Так мы всегда будем с вами на связи и сможем пообщаться в любой момент.

Свойства препарата Гефитиниб-Виста таблетки по 250 мг, 30 шт.

Основные

Кому можно

Взаимодействие

Оставить отзыв

Вы уже покупали этот товар?

Перед публикацией Ваш отзыв может быть отредактирован для исправления грамматики, орфографии или удаления неприемлемых слов и контента. Отзывы, которые, как нам кажется, созданы заинтересованными сторонами, не будут опубликованы. Старайтесь рассказывать о собственном опыте, избегая обобщений.

Тому, кто оставит первый отзыв, мы начислим50грн бонусовна следующие покупки, а также дополнительно1 грн за каждый лайк,поставленный вашим отзывам! Максимальный размер бонусов —100грн.Подробнее

Гефитиниб-Виста таблетки по 250 мг, 30 шт. – Инструкция по применению

Состав

действующее вещество: гефитиниб;

1 таблетка содержит гефитиниба 250 мг;

вспомогательные вещества: натрия лаурилсульфат; лактоза моногидрат, целлюлоза микрокристалич-на; повидон, натрия кроскармеллоза; магния стеарат пленочная оболочка: спирт поливиниловый, макрогол 4000, тальк, оксид железа красный (Е172), оксид железа желтый (Е 172), оксид железа черный (Е 172).

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: коричневые круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с тиснением «G9FB 250» с одной стороны.

Фармакотерапевтическая группа

Ингибиторы протеинкиназы. Код АТХ L01Х E02.

Фармакодинамика

Механизм действия и фармакодинамические эффекты

Эпидермальный фактор роста (ЭФР) и его рецептор (РЭФР [HER I; ErbB I]) являются ключевыми факторами в процессе роста и пролиферации как здоровых, так и раковых клеток. Активирующее мутация РЭФР в раковой клетке – это важный фактор, способствующий росту опухолевых клеток, блокированию апоптоза, увеличению выработки ангиогенных факторов и ускорения процессов метастазирования.

Гефитиниб является селективным низкомолекулярным ингибитором тирозинкиназы рецепторов эпидермального фактора роста и эффективным средством лечения пациентов с опухолями с активирующими мутациями доменов тирозинкиназы РЭФР независимо от линии терапии. Клинически значимая активность у пациентов с опухолями с установленной отсутствием мутаций РЭФР не отмечено.

Чувствительность к гефитиниба при наличии частых активирующих мутаций РЭФР (делеций в экзоне 19; L858R) была убедительно подтверждена результатами клинических исследований; например, относительный риск (ОР) для выживаемости без прогрессирования заболевания (95% ДИ) составил 0,489 (0,036; 0,0710) при применении гефитиниба по сравнению с двойной химиотерапией [WJTOG3405]. Данные о чувствительности к гефитиниба у пациентов с опухолями, которые имеют меньше мутаций, более вариабельны; имеющиеся данные свидетельствуют о том, что мутации G719X, L861 Q и S7681 является сенсибилизирующими; а отдельная мутация T790M или отдельные инсерции в экзоне 20 – это механизмы резистентности.

Циркулирующая опухолевая ДНК (цпДНК)

В клиническом исследовании IFUM оценивали статус мутации в опухоли и образцах цпДНК, полученных из плазмы крови, с помощью Therascreen EGFR RGQ PCR kit (Qiagen). И цпДНК, и опухолевые образцы были проанализированы в 652 пациентов с 1060 обследованных. Частота объективного ответа (ЧОО) у пациентов с мутациями и в опухоли, и в цпДНК, составила 77% (95% ДИ: 66-86%), а у пациентов с мутацией только в опухоли – 60% (95% ДИ: 44-74%). В этом исследовании чувствительность составила 65,7%, специфичность – 99,8%.

Эти данные соответствуют данным запланированного поискового анализа в японской подгруппе в исследовании IPASS (Goto 2012). В этом исследовании цпДНК, полученную из сыворотки крови, а не плазмы, применяли для анализа мутаций РЭФР с использованием EGFR Mutation Test Kit (DxS) (N = 86). В этом исследовании чувствительность составила 43,1%, специфичность – 100%.

Клиническая эффективность и безопасность

Первая линия лечения

Было проведено рандомизированное клиническое исследование III фазы первой линии IPASS, которое проводилось в Азии (Китай, Гонконг, Индонезия, Япония, Малайзия, Филиппины, Сингапур, Тайвань и Таиланд) с участием пациентов с распространенным (стадия III В или IV) НМКРЛ, что гистологически есть аденокарциномой, которые имели обремененный анамнез курильщика (бросили курить ≥ 15 лет назад и жгли ≤10 пачко-лет) или никогда не курили. По результатам этого исследования была показана достоверная преимущество по показателю выживаемости без прогрессирования (ВБП) отношение рисков (ОР) 0,74 (95% ДИ 0,65; 0,85), 5,7 месяца по сравнению с 5,8 месяца, р < 0,0001 в группе, получавшей гефитиниб, относительно группы, получавшей карбоплатин/паклитаксел. У пациентов с положительной мутацией РЭФР отмечена преимущество по показателю частоты объективного ответа 71,2% по сравнению с 47,3% (95% ДИ 12,0; 34,9%) и ВБП ВР 0,48 (95% ДИ 0, 36; 0,64), 9,5 месяца по сравнению с 6,3 месяца, р

Показатели качества жизни зависят от статуса мутации РЭФР. При наличии мутации РЭФР значительно больше пациентов, леченных гефитинибом, наблюдали улучшение качества жизни и облегчения симптомов рака легких по сравнению с теми, кто получал карбоплатин/паклитаксел.

В ходе исследования IPASS гефитиниб продемонстрировал лучшие ВБП, ЧОО, качество жизни и облегчения симптомов без существенной разницы в общей выживаемости по сравнению с комбинацией карбоплатин/паклитаксел в предварительно леченных пациентов с местнораспространенного или метастатическим НМКРЛ, чьи опухоли имели активирующие мутации тирозинкиназы РЭФР.

Читайте также:
Ланзабел: инструкция по применению, отзывы, аналоги

Предварительно пролечены пациенты

Рандомизированное клиническое исследование фазы III INTEREST было проведено с участием пациентов с местнораспространенного или метастатическим НМКРЛ, которые предварительно получали химиотерапию на основе платины. В общей популяции статистически значимой разницы между гефитинибом и доцетакселом (75 мг/м2) по общей выживаемости, выживаемости без прогрессирования заболевания и частоты объективного ответа не наблюдали.

В подгруппе пациентов неазийського происхождения по показателю общей выживаемости значимой разницы в показателях между группами гефитиниба и доцетаксела (75 мг/м2) не было отмечено.

А при оценке частоты объективного ответа отмечена значительное преимущество гефитиниба в подгруппе пациентов с мутацией РЭФР.

Рандомизированное исследование III фазы ISEL было проведено с участием пациентов с распространенным НМКРЛ, которые предварительно получили 1 или 2 курса химиотерапии и были нечувствительными или плохо переносили последний курс лечения. Гефитиниб в сочетании с оптимальной поддерживающей терапией сравнивали с плацебо в сочетании с оптимальной поддерживающей терапией. Гефитиниб не стал продлевать выживаемость в общей популяции. Результаты выживаемости отличались в зависимости от статуса курения и этнической принадлежности пациента.

Неконтролируемое многоцентровое исследование IFUM было проведено с участием пациентов европеоидной расы (n = 106) с НМКРЛ с активирующими, сенсибилизирующими мутациями РЭФР, чтобы подтвердить аналогичную активность гефитиниба в европеоидной и азиатской популяциях. По исследовательской оценке ЧОО составила 70%, а медиана ВБП была 9,7 месяца. Эти данные аналогичны тем, о которых сообщали в исследовании IPASS.

Статус мутации РЭФР и клинические характеристики

В ходе многомерного анализа 786 пациентов европеоидной расы, которые принимали участие в исследованиях гефитиниба, было установлено, что такие клинические характеристики как отсутствие курения в анамнезе, гистологически установлена ​​аденокарцинома и женский пол – это независимые прогностические факторы позитивного статуса мутации РЭФР. Пациенты азиатского происхождения также имеют большую частоту опухолей с мутацией РЭФР.

Фармакокинетика

После приема гефитиниба всасывания происходит достаточно медленно, а максимальная концентрация гефитиниба в плазме крови обычно достигается через 3-7 ч после применения. Средняя биодоступность у онкологических больных составляет 59%. Прием пищи существенно не влияет на экспозицию гефитиниба. В ходе исследования с участием здоровых добровольцев, желудочная рН которых поддерживалась на уровне выше 5, экспозиция гефитиниба уменьшалась на 47%, что, вероятно, связано с ухудшением желудочной растворимости гефитиниба (см. Разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий »).

Средний объем распределения гефитиниба после достижения равновесного состояния составляет 1400 л, что указывает на значительный его распределение в тканях. Связывание с белками плазмы составляет около 90%. Гефитиниб связывается с альбумином и альфа-1 кислым гликопротеином.

Данные исследований in vitro свидетельствуют, что гефитиниб является субстратом для мембранного транспортного белка Pgp.

Данные исследований in vitro свидетельствуют, что CYP3A4 и CYP2D6 являются основными изоферментами 450, которые обеспечивают окислительный метаболизм гефитиниба.

В ходе исследований in vitro было установлено, что гефитиниб имеет ограниченную способность ингибировать CYP2D6. Гефитиниб ни проявлял способности индуцировать ферменты в экспериментах на животных и значительно подавлять (in vitro) любые другие ферменты цитохрома Р450.

У человека гефитиниб подлежит значительному метаболизму. В выделениях были полностью определены 5 метаболитов, в плазме – 8 метаболитов. Основным определенным метаболит был О-десметилгефитиниб, который характеризуется в 14 раз меньше мощностью угнетение РЭФР-стимулированного роста клеток но не ингибирует рост опухолевых клеток у мышей. Поэтому считается, что его вклад в клиническую активность гефитиниба маловероятен.

Было установлено, что образование О-десметилгефитинибу in vitro происходит с участием CYP2D6. Роль CYP2D6 в метаболическом клиренсе гефитиниба оценивалась в ходе клинического исследования с участием здоровых добровольцев, генотипованих по статусу CYP2D6. В медленных метаболизаторов не было отмечено образования О-десметилгефитинибу в концентрациях, которые можно было бы измерить. Уровни экспозиции гефитиниба в обеих группах (и медленных, и быстрых метаболизаторов) были широкими и частично совпадали, но средняя экспозиция гефитиниба была в 2 раза выше в группе медленных метаболизаторов. Увеличение в отдельных пациентов средней экспозиции без активного CYP2D6 может быть важным с клинической точки зрения, поскольку развитие побочных эффектов зависит от дозы и экспозиции.

Гефитиниб выводится преимущественно в виде метаболитов с калом, менее 4% принятой дозы выводится почками в виде гефитиниба и его метаболитов.

Общий клиренс гефитиниба у онкологических больных составляет около 500 мл/мин, а средний конечный период полувыведения – 41 час. Применение гефитиниба 1 раз в сутки приводит к увеличению его кумуляции в 2-8 раз, а равновесная экспозиция достигается после 7-10 доз. В равновесной фазе концентрация в плазме крови обычно в 2-3 раза выше, чем после его применения с интервалом 24 часа.

Особые группы пациентов

По результатам анализа данных популяционной фармакокинетики у больных раком не было выявлено зависимости прогнозируемой минимальной равновесной концентрации от возраста пациента, массы тела, пола, этнического происхождения или показателя клиренса креатинина (более 20 мл/мин).

Нарушение функции печени

В ходе I фазы открытого исследования при применении разовой дозы гефитиниба 250 мг у пациентов с легкими, умеренными или тяжелыми нарушениями функции печени, обусловленными циррозом (по классификации Чайлд-Пью), наблюдали рост экспозиции гефитиниба во всех группах по сравнению с соответствующими показателями у здоровых добровольцев. У пациентов с умеренными и тяжелыми нарушениями функции печени наблюдали рост экспозиции гефитиниба в среднем в 3,1 раза. Никто из пациентов не болел раком, но все имели цирроз печени и некоторые – гепатит. Такое повышение экспозиции может иметь значение с клинической точки зрения, поскольку побочные реакции зависят от дозы и экспозиции гефитиниба.

Гефитиниб оценивалась в ходе клинического исследования, которое проводили при участии 41 пациента с солидными опухолями и нормальной функцией печени или с умеренными или тяжелыми нарушениями функции печени (классифицированными согласно первоначальным уровнями критерия общей токсичности АСТ, щелочной фосфатазы и билирубина) вследствие метастазов в печень. Было установлено, что после ежедневного применения 250 мг гефитиниба время к равновесной фазы, общий клиренс (СmaxSS) и равновесная экспозиция (AUC24SS) были сходными для групп с нормальной функцией печени и умеренными нарушениями функции печени. Данные, полученные от 4 пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени вследствие метастазов в печень, указывают на то, что равновесные экспозиции в этих пациентов также аналогичные тем, которые наблюдаются у пациентов с нормальной функцией печени.

Показания

Лечение взрослых пациентов с местнораспространенного или метастатическим немелкоклеточным раком легких (НМКРЛ) с активирующими мутациями РЭФР-ТК (тирозинкиназы рецепторов эпидермального фактора роста).

Рейтинг
( Пока оценок нет )
Понравилась статья? Поделиться с друзьями:
Добавить комментарий

;-) :| :x :twisted: :smile: :shock: :sad: :roll: :razz: :oops: :o :mrgreen: :lol: :idea: :grin: :evil: :cry: :cool: :arrow: :???: :?: :!: