Неуластим: инструкция по применению, отзывы, аналоги

НЕУЛАСТИМ

Неуластим – гемопоэтический фактор роста. Пэгфилграстим – ковалентный конъюгат филграстима (рекомбинантного человеческого гранулоцитарного колониестимулирующего фактора /Г-КСФ/), с одной молекулой полиэтиленгликоля (ПЭГ) 20 кДа, с пролонгированным действием в результате снижения почечного клиренса.

Аналогично филграстиму, пэгфилграстим регулирует образование и высвобождение нейтрофилов из костного мозга, заметно увеличивает количество нейтрофилов с нормальной или повышенной функциональной активностью (хемотаксис и фагоцитоз) в периферической крови в течение 24 ч и вызывает небольшое увеличение количества моноцитов и/или лимфоцитов.

Как и другие гемопоэтические факторы роста, Г-КСФ может стимулировать эндотелиальные клетки in vitro.

Транзиторное увеличение лейкоцитов (лейкоцитоз) является ожидаемым последствием терапии пэгфилграстимом, т.к. соответствует его фармакодинамическим эффектам. Каких-либо побочных явлений, непосредственно связанных с таким лейкоцитозом, не описано.

Однократное введение пэгфилграстима после каждого цикла миелосупрессивной цитостатической терапии снижает продолжительность нейтропении и частоту возникновения фебрильной нейтропении аналогично ежедневному введению филграстима (в среднем, 11 ежедневных введений). Также показано, что применение пэгфилграстима после химиотерапии значительно снижает частоту в/в введения противомикробных препаратов и госпитализации в связи с фебрильной нейтропенией.

Всасывание. После однократного п/к введения Тmax пэгфилграстима 16-120 ч.

Распределение. Концентрация пэгфилграстима в сыворотке крови поддерживается в течение периода нейтропении после миелосупрессивной химиотерапии.

Распределение пэгфилграстима ограничено плазмой.

Выведение. Выведение пэгфилграстима нелинейное, дозозависимое, насыщаемое. Клиренс, в основном, осуществляется нейтрофилами ( > 99%) и снижается с увеличением дозы пэгфилграстима. В соответствии с саморегулирующимся механизмом клиренса, концентрация пэгфилграстима в сыворотке быстро снижается с началом восстановления числа нейтрофилов.

Графики изменения медианы концентрации пэгфилграстима в сыворотке крови и медианы абсолютного числа нейтрофилов (АЧН) во времени после однократной инъекции 6 мг пэгфилграстима пациентам, получающим химиотерапию.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Учитывая клиренс с участием нейтрофилов, вероятно, что фармакокинетика пэгфилграстима не изменяется при почечной или печеночной недостаточности.

Фармакокинетика пэгфилграстима у пациентов старше 65 лет аналогична фармакокинетике у взрослых.

Средняя системная экспозиция AUC0-∞ пэгфилграстима после п/к введения в дозе 100 мкг/кг у детей с саркомой в возрасте 6-11 лет составила 22,0 мкг×ч/мл, у детей 12-21 года – 29,3 мкг×ч/мл, у детей 0-5 лет – 47,9 мкг×ч/мл.

Терминальный T1/2 у детей в соответствующих возрастных группах составил 20,2 ч, 21,2 ч и 30,1 ч, соответственно.

Показания к применению

Для снижения продолжительности нейтропении, частоты возникновения фебрильной нейтропении и инфекций, проявляющихся фебрильной нейтропенией, при цитотоксической химиотерапии по поводу злокачественных заболеваний.

Способ применения

Взрослым (≥18 лет) препарат назначают п/к в дозе 6 мг (1 шприц-тюбик) через 24 ч после проведения каждого цикла цитотоксической химиотерапии.

Не следует применять Неуластим менее чем за 14 дней до, во время и менее чем через 24 ч после введения цитотоксических химиотерапевтических средств.

Необходимо отменить введение препарата Неуластим при повышении общего количества лейкоцитов выше 50 × 109 /л.

Рекомендаций по применению препарата Неуластим у детей и подростков в возрасте до 18 лет нет (недостаточно данных).

Пациентам с массой тела менее 45 кг не должна назначаться фиксированная доза (6 мг) препарата Неуластим (недостаточно данных).

Инструкции по применению, обращению и уничтожению

Шприц-тюбик с препаратом Неуластим предназначен только для однократного использования.

Препарат Неуластим представляет собой стерильный раствор без консервантов.

Перед введением раствор препарата Неуластим следует осмотреть на наличие посторонних видимых частиц. Допускается введение только прозрачного и бесцветного раствора.

Чрезмерное встряхивание может разрушить пэгфилграстим, сделав его биологически неактивным.

Перед инъекцией раствор в шприц-тюбике следует согреть до комнатной температуры.

Любой неиспользованный препарат или его остатки следует уничтожить в соответствии с санитарными требованиями.

Попадание лекарственных препаратов в окружающую среду должно быть сведено к минимуму. Не следует утилизировать препарат с помощью сточных вод или вместе с бытовыми отходами. По возможности необходимо использовать специальные системы для утилизации лекарственных препаратов.

Противопоказания

  • нейтропения при хроническом миелолейкозе и миелодиспластических синдромах;
  • острый лейкоз;
  • для увеличения доз цитотоксической химиотерапии выше установленных в режимах дозирования;
  • одновременное назначение с цитотоксической химио- и лучевой терапией;
  • беременность;
  • период кормления грудью;
  • возраст до 18 лет;
  • гиперчувствительность к белкам, полученным с использованием E. coli, филграстиму, пэгфилграстиму или любому другому компоненту препарата.

С осторожностью: следует назначать препарат при злокачественных и предопухолевых заболеваниях миелоидного характера (в т.ч. острый миелолейкоз de novo и вторичный); в комбинации с высокодозной химиотерапией; при серповидноклеточной анемии, при наследственной непереносимости фруктозы (в составе содержится сорбитол).

Применение при беременности и кормлении грудью

Исследования у беременных женщин не проводились.

При п/к введении пэгфилграстима беременным крысам отрицательного влияния на потомство не выявлено. При п/к введении низких доз пэгфилграстима кроликам наблюдались признаки эмбрио-фетотоксического действия (гибель эмбриона). Пэгфилграстим проникает через плаценту крыс. Потенциальный риск, связанный с влиянием на эмбрион или плод человека, неизвестен.

Исследования у кормящих женщин не проводились, поэтому Неуластим не следует применять в период грудного вскармливания.

Взаимодействие с другими лекарствами

Цитотоксическая химиотерапия: из-за возможной чувствительности быстро делящихся миелоидных клеток к цитотоксической терапии Неуластим следует вводить через 24 ч после введения цитотоксических химиотерапевтических средств. В клинических исследованиях препарат безопасно применялся за 14 дней до введения цитотоксических химиотерапевтических средств.

Фторурацил или другие антиметаболиты: усиление угнетения кроветворения in vivo (у животных). Взаимодействие с другими гемопоэтическими факторами роста и цитокинами неизвестно.

Возможность взаимодействия с литием, который также способствует высвобождению нейтрофилов, специально не исследовали. Нет подтверждения, что данное взаимодействие может быть опасным.

Читайте также:
Ольхи соплодия: инструкция по применению, отзывы, аналоги

Исследования, посвященные специфическим взаимодействиям или метаболизму, не проводили.

Безопасность и эффективность препарата Неуластим у пациентов, получающих химиотерапию, приводящую к отсроченной миелосупрессии (например, препараты из группы производных нитрозомочевины), не изучалась.

Признаков взаимодействия препарата Неуластим с другими лекарственными препаратами на настоящее время не зафиксировано.

Несовместимость. Неуластим несовместим с растворами натрия хлорида.

Побочные действия

У пациентов, получающих Неуластим после цитотоксической химиотерапии, большинство нежелательных явлений были обусловлены основным злокачественным заболеванием или цитотоксической химиотерапией.

Очень часто при применении препарата сообщалось о слабых или умеренных болях в костях, которые в большинстве случаев проходили самостоятельно или купировались ненаркотическими анальгезирующими средствами.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: очень часто – боль в костях; часто – артралгия, миалгия, мышечно-скелетная боль, боли в спине, конечностях и шее.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто – боль и эритема в месте инъекции, боль в груди (некардиальная), боль.

Со стороны нервной системы: часто – головная боль.

Со стороны крови и лимфатической системы: нечасто – лейкоцитоз.

Со стороны ЖКТ: тошнота (частота неизвестна).

Со стороны лабораторных показателей: очень часто – обратимое, слабое или умеренное клинически незначимое повышение активности ЩФ и ЛДГ; часто – обратимое, слабое или умеренное клинически незначимое повышение мочевой кислоты.

Со стороны иммунной системы: редко – анафилаксия, сыпь, крапивница, ангионевротический отек, одышка и артериальная гипотензия, эритема и гиперемия в начале терапии или при последующем введении препарата. Иногда возобновление лечения сопровождается рецидивом симптомов.

В случае развития серьезных аллергических реакций следует назначить соответствующее лечение с тщательным наблюдением за пациентом в течение нескольких дней. Необходимо прекратить терапию пэгфилграстимом при развитии серьезных аллергических реакций.

Со стороны ЖКТ: боли в верхней левой части живота (частота неизвестна).

Со стороны крови и лимфатической системы: очень редко – разрыв селезенки (в некоторых случаях с фатальным исходом), спленомегалия (частота неизвестна), вазоокклюзионный криз (частота неизвестна).

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: кашель (частота неизвестна), одышка (частота неизвестна), инфильтраты в легких (частота неизвестна), нарушение функции дыхания (частота неизвестна), респираторный дистресс-синдром (частота неизвестна).

Общие расстройства и нарушения в месте введения: лихорадка (частота неизвестна).

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: редко – синдром Свита (острый фебрильный дерматоз); кожный васкулит (расчетная частота сообщений 0,00038%).

Передозировка

При однократном п/к введении препарата в дозе 300 мкг/кг серьезных нежелательных явлений не возникло ни у здоровых добровольцев, ни у пациентов с немелкоклеточным раком легкого. Побочные явления при передозировке не отличались от побочных явлений при обычном применении препарата в рекомендованных дозах.

Условия хранения

Хранить в недоступном для детей, защищенном от света месте при температуре от 2° до 8°С, не замораживать.

Срок годности 3 года.

Форма выпуска

Раствор для п/к введения. В шприц-тюбике 0,6 мл раствора.

Состав

1 шприц-тюбик содержит:

Активные вещества: пэгфилграстим 6 мг.

Вспомогательные вещества: натрия ацетат – q.s. до pH 4,0, сорбитол – 30 мг, полисорбат 20 – 0,02 мг, вода д/и – до 0,6 мл.

Дополнительно

Лечение препаратом Неуластим должно проводиться только под контролем онколога или гематолога, имеющих опыт применения Г-КСФ.

Ограниченные данные свидетельствуют о том, что эффективность пэгфилграстима и филграстима одинакова в отношении времени купирования тяжелой нейтропении у пациентов с острым миелолейкозом de novo. Однако следует проявлять осторожность при терапии препаратом Неуластим у пациентов с острым миелолейкозом de novo, поскольку не установлены отдаленные результаты такой терапии.

Г-КСФ стимулирует эндотелиальные клетки и может ускорять рост миелоидных клеток, включая злокачественные клетки, и некоторые немиелоидные клетки in vitro.

Неуластим® не следует использовать при миелодиспластических синдромах, хроническом миелолейкозе, вторичном остром миелолейкозе, поскольку безопасность и эффективность препарата у данных групп пациентов не оценивались. Следует особенно тщательно проводить дифференциальную диагностику между бласт-трансформацией при хроническом миелолейкозе и острым миелолейкозом.

Безопасность и эффективность препарата Неуластим у больных с острым миелолейкозом de novo моложе 55 лет с транслокацией t (15;17) не изучались.

Безопасность и эффективность препарата Неуластим у больных, получавших высокодозную химиотерапию, не изучались.

Кашель, лихорадка и одышка в сочетании с рентгенологическими инфильтративными изменениями, ухудшением функции легких и увеличением количества нейтрофилов могут служить признаками респираторного дистресс-синдрома у взрослых. В таком случае по усмотрению врача Неуластим следует отменить и назначить соответствующее лечение.

Зарегистрированы очень редкие случаи разрыва селезенки после применения пэгфилграстима, некоторые – с фатальным исходом. Следует тщательно наблюдать за размерами селезенки с помощью инструментального обследования (ультразвуковое исследование). Следует предусмотреть возможность спленомегалии или разрыва селезенки у больных с жалобами на боль в верхней левой части живота и/или в верхней части левого плеча.

Монотерапия препаратом Неуластим не исключает развития тромбоцитопении и анемии при продолжении миелосупрессивной химиотерапии в полной дозе. Рекомендуется регулярно определять число тромбоцитов и гематокрит.

Неуластим не следует использовать для увеличения доз цитотоксической химиотерапии выше установленных в режимах дозирования.

Развитие серповидно-клеточного криза ассоциировалось с терапией пэгфилграстимом у пациентов с серповидно-клеточной анемией. Терапия пэгфилграстимом у пациентов с серповидно-клеточной анемией должна проводиться с осторожностью только после тщательного определения потенциального риска и пользы.

Лейкоцитоз 100 × 109 /л или более наблюдается менее чем у 1% больных, получающих Неуластим, носит временный характер и обычно наблюдается через 24-48 ч после введения препарата в соответствии с его фармакодинамическими эффектами. Каких-либо побочных явлений, непосредственно связанных с таким лейкоцитозом, не описано.

Читайте также:
Вивайра: инструкция по применению, отзывы, аналоги

Безопасность и эффективность пэгфилграстима при мобилизации периферических стволовых клеток крови у больных соответствующим образом не оценивались.

Возросшая гемопоэтическая активность костного мозга в ответ на терапию факторами роста приводит к транзиторным положительным изменениям при визуализации костей, что следует принимать во внимание при интерпретации результатов.

В клиническом исследовании у детей среди нежелательных явлений наиболее часто, как и у взрослых, отмечалась боль в костях.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и другими механизмами, требующими повышенной концентрации внимания

Исследования по влиянию препарата Неуластим на способность к вождению транспортных средств и занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, не проводились.

Неуластим (Neulastim ® )

в шприц-тюбике 0,6 мл, в комплекте с иглой для инъекций; в картонной пачке 1 комплект.

Описание лекарственной формы

Прозрачная бесцветная жидкость.

Фармакологическое действие

Фармакодинамика

Гемопоэтический фактор роста.

Пэгфилграстим — ковалентный конъюгат филграстима, рекомбинантного человеческого гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ), с одной молекулой полиэтиленгликоля ( ПЭГ ) 20 кДа, с пролонгированным действием в результате снижения почечного клиренса. Аналогично филграстиму, пэгфилграстим регулирует образование и высвобождение нейтрофилов из костного мозга, заметно увеличивает количество нейтрофилов с нормальной или повышенной функциональной активностью (хемотаксис и фагоцитоз) в периферической крови в течение 24 ч и вызывает небольшое увеличение количества моноцитов и/или лимфоцитов.

Как и другие гемопоэтические факторы роста, Г-КСФ может стимулировать эндотелиальные клетки in vitro.

Транзиторное увеличение лейкоцитов (лейкоцитоз) является ожидаемым последствием терапии пэгфилграстимом, т.к. соответствует его фармакодинамическим эффектам. Каких-либо побочных явлений, непосредственно связанных с таким лейкоцитозом, не описано.

Однократное введение пэгфилграстима после каждого цикла миелосупрессивной цитостатической терапии снижает продолжительность нейтропении и частоту возникновения фебрильной нейтропении аналогично ежедневному введению филграстима (в среднем 11 ежедневных введений).

Фармакокинетика

После однократного п/к введения Tmax пэгфилграстима — 16–120 ч. Концентрация пэгфилграстима в сыворотке крови поддерживается в течение периода нейтропении после миелосупрессивной химиотерапии.

Распределение пэгфилграстима ограничено плазмой.

Выведение пэгфилграстима нелинейное, дозозависимое, насыщаемое. Клиренс, в основном, осуществляется нейтрофилами (>99%) и снижается с увеличением дозы пэгфилграстима. В соответствии с саморегулирующимся механизмом клиренса, концентрация пэгфилграстима в сыворотке быстро снижается с началом восстановления числа нейтрофилов.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Учитывая клиренс с участием нейтрофилов, вероятно, что фармакокинетика пэгфилграстима не изменяется при почечной или печеночной недостаточности.

Пожилой возраст. Фармакокинетика пэгфилграстима у пациентов старше 65 лет аналогична фармакокинетике у взрослых.

Показания

При цитотоксической химиотерапии по поводу злокачественных заболеваний для снижения:

частоты возникновения фебрильной нейтропении;

частоты развития инфекций, проявляющихся фебрильной нейтропенией.

Противопоказания

гиперчувствительность к белкам, получаемым с использованием E.coli, филграстиму, пэгфилграстиму или любому другому компоненту препарата;

нейтропения при хроническом миелолейкозе и миелодиспластических синдромах;

для увеличения доз цитотоксической химиотерапии выше установленных в режимах дозирования;

одновременное назначение с цитотоксической химио- и лучевой терапией;

период кормления грудью;

возраст до 18 лет.

С осторожностью:

злокачественные и предопухолевые заболевания миелоидного характера (в т. ч. острый миелолейкоз de novo и вторичный);

в комбинации с высокодозной химиотерапией;

Побочные действия

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто — слабые или умеренные боли в костях, которые в большинстве случаев проходят самостоятельно или купируются обычными анальгетиками; часто — артралгия, миалгия, боли в спине, конечностях и шее.

Организм в целом: часто — боль в груди (некардиальная), боль, лихорадка.

Реакции гиперчувствительности: редко — анафилаксия, сыпь, крапивница, ангионевротический отек, одышка и гипотензия, эритема и гиперемия в начале или при последующем введении. Иногда возобновление лечения сопровождается рецидивом симптомов. В случае развития серьезных аллергических реакций следует назначить соответствующее лечение с тщательным наблюдением за пациентом в течение нескольких дней. Необходимо прекратить терапию пэгфилграстимом при развитии серьезных аллергических реакций.

Со стороны нервной системы: часто — головная боль.

Местные реакции: боль в месте инъекции.

Со стороны органов дыхания: кашель, одышка, инфильтраты в легких, нарушение функции дыхания, респираторный дистресс-синдром.

Со стороны органов кроветворения: спленомегалия, боли в верхнем левом квадранте живота; редко — тромбоз сосудов; очень редко — разрыв селезенки (в некоторых случаях с фатальным исходом), лейкоцитоз.

Со стороны ЖКТ: тошнота.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: редкие случаи острого фебрильного дерматоза (синдром Свита).

Со стороны лабораторных показателей: обратимое, слабое или умеренное клинически незначимое повышение мочевой кислоты, ЩФ и ЛДГ.

Взаимодействие

Цитотоксическая химиотерапия: из-за возможной чувствительности быстро делящихся миелоидных клеток к цитотоксической терапии Неуластим следует вводить через 24 ч после введения цитотоксических химиотерапевтических средств. В клинических исследованиях препарат безопасно применялся за 14 дней до введения цитотоксических химиотерапевтических средств.

5-Фторурацил или другие антиметаболиты: потенцирование угнетения кроветворения in vivo.

Взаимодействие с другими гемопоэтическими факторами роста и цитокинами неизвестно.

Возможность взаимодействия с литием, который также способствует высвобождению нейтрофилов, специально не исследовали. Нет подтверждения, что данное взаимодействие может быть опасным.

Исследований, посвященных специфическим взаимодействиям или метаболизму, не проводили.

Признаков взаимодействия Неуластима с другими ЛС на настоящее время не зафиксировано.

Несовместимость: Неуластим несовместим с растворами натрия хлорида.

Способ применения и дозы

Взрослые (≥18 лет)

П/к, 6 мг (один шприц-тюбик) через 24 ч после проведения каждого цикла цитотоксической химиотерапии.

Особые группы больных

Дети: рекомендаций по применению Неуластима у детей и подростков в возрасте до 18 лет нет (недостаточно данных).

Инструкция по применению, обращению и уничтожению

Читайте также:
Гепар композитум: инструкция по применению, отзывы, аналоги

Шприц-тюбик с препаратом Неуластим предназначен только для однократного использования.

Препарат Неуластим представляет собой стерильный раствор без консервантов.

Перед введением раствор Неуластима следует осмотреть на наличие посторонних видимых частиц. Допускается введение только прозрачного и бесцветного раствора.

Чрезмерное встряхивание может разрушить пэгфилграстим, сделав его биологически неактивным.

Перед инъекцией раствор в шприце следует согреть до комнатной температуры.

Любой неиспользованный препарат или его остатки следует уничтожить в соответствии с санитарными требованиями.

Препарат Неуластим можно хранить при комнатной температуре (не выше 30 °C) в течение максимального однократного периода не более 72 ч.

Препарат Неуластим, подвергшийся воздействию комнатной температуры в течение более 72 ч, применять не следует.

Случайное однократное (менее 24 ч) воздействие отрицательных температур не оказывает отрицательного влияния на стабильность Неуластима.

Передозировка

При однократном п/к введении препарата в дозе 300 мкг/кг серьезных нежелательных явлений не возникло ни у здоровых добровольцев, ни у пациентов с немелкоклеточным раком легкого. Побочные явления при передозировке не отличались от побочных явлений при обычном применении препарата.

Особые указания

Лечение Неуластимом должно проводиться только под контролем онколога или гематолога, имеющего опыт применения Г-КСФ.

Ограниченные данные свидетельствуют о том, что эффективность пэгфилграстима и филграстима одинакова в отношении времени купирования тяжелой нейтропении у пациентов с острым миелолейкозом de novo. Однако следует проявлять осторожность при терапии Неуластимом у пациентов с острым миелолейкозом de novo, поскольку не установлены отдаленные результаты такой терапии.

Г-КСФ стимулирует эндотелиальные клетки и может ускорять рост миелоидных клеток, включая злокачественные клетки, и некоторые немиелоидные клетки in vitro.

Неуластим не следует использовать при миелодиспластических синдромах, хроническом миелолейкозе, вторичном остром миелолейкозе, поскольку безопасность и эффективность препарата у данных групп пациентов не оценивались. Следует особенно тщательно проводить дифференциальную диагностику между бластотрансформацией при хроническом миелолейкозе и острым миелолейкозом.

Безопасность и эффективность Неуластима у больных с острым миелолейкозом de novo моложе 55 лет с транслокацией t (15;17) не изучались.

Безопасность и эффективность Неуластима у больных, получавших высокодозную химиотерапию, не изучались.

Кашель, лихорадка и одышка в сочетании с рентгенологическими инфильтративными изменениями, ухудшением функции легких и увеличением количества нейтрофилов могут служить признаками респираторного дистресс-синдрома (РДС) у взрослых. В таком случае, по усмотрению врача, Неуластим следует отменить и назначить соответствующее лечение.

Зарегистрированы очень редкие случаи разрыва селезенки после применения пэгфилграстима, некоторые — с фатальным исходом. Следует тщательно наблюдать за размерами селезенки. Следует предусмотреть возможность спленомегалии или разрыва селезенки у больных с жалобами на боль в верхней левой части живота и/или в верхней части левого плеча.

Монотерапия Неуластимом не исключает развития тромбоцитопении и анемии при продолжении миелосупрессивной химиотерапии в полной дозе. Рекомендуется регулярно определять число тромбоцитов и гематокрит.

Неуластим не следует использовать для увеличения доз цитотоксической химиотерапии выше установленных в режимах дозирования.

Развитие серповидно-клеточного криза ассоциировалось с терапией пэгфилграстимом у пациентов с серповидно-клеточной анемией. Терапия пэгфилграстимом у пациентов с серповидно-клеточной анемией должна проводиться с осторожностью только после тщательного определения потенциального риска и пользы.

Лейкоцитоз 100·10 9 /л или более наблюдается менее чем у 1% больных, получающих Неуластим, носит временный характер и обычно наблюдается через 24–48 ч после введения препарата в соответствии с его фармакодинамическими эффектами. Каких-либо побочных явлений, непосредственно связанных с таким лейкоцитозом, не описано. Безопасность и эффективность пэгфилграстима при мобилизации периферических стволовых клеток крови у больных соответствующим образом не оценивались.

Возросшая гемопоэтическая активность костного мозга в ответ на терапию факторами роста приводит к транзиторным положительным изменениям при визуализации костей, что следует принимать во внимание при интерпретации результатов.

Условия хранения

В защищенном от света месте, при температуре 2–8 °C (не замораживать)

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Неуластим : инструкция по применению

Каждый предварительно заполненный шприц (0,6 мл) содержит:

Активное вещество: пэгфилграстим* – 6 мг;

Концентрация 10 мг/мл рассчитана только для белка**.

Вспомогательные вещества: натрия ацетат – q.s. до pH 4,0, сорбитол – 30 мг, полисорбат-20 – 0,02 мг, вода для инъекций до 0,6 мл;

* Производится культурой клеток Escherichia coli с помощью технологии рекомбинантных ДНК с последующей конъюгацией с полиэтиленгликолем (ПЭГ);

** Если включен фрагмент ПЭГ, концентрация составляет 20 мг/мл.

Активность данного препарата не следует сравнивать с активностью другого пегилированного или непегилированного белка в той же терапевтической группе. Для получения дополнительной информации смотрите раздел «Фармакодинамика».

Описание

Прозрачный бесцветный раствор.

Фармакотерапевтическая группа

Иммуностимуляторы, колониестимулирующий фактор. Код ATX: L03AA13.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Человеческий гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (G-CSF) представляет собой гликопротеин, который регулирует выработку и высвобождение нейтрофилов из костного мозга. Пэгфилграстим представляет собой ковалентный конъюгат рекомбинантного человеческого гранулоцитарного колониестимулирующего фактора G-CSF (r-metHuG-CSF) с одной молекулой полиэтиленгликоля 20 кДа (ПЭГ). Пэгфилграстим является пролонгированной формой филграстима вследствие снижения почечного клиренса. Пэгфилграстим и филграстим, как было показано, имеют одинаковый механизм действия, вызывая значительное увеличение количества нейтрофилов в периферической крови в течение 24 часов и незначительное увеличение моноцитов и/или лимфоцитов. Аналогично филграстиму, нейтрофилы, образовавшихся в ответ на воздействие пэгфилграстима, демонстрируют нормальную или повышенную функциональную активность, что подтверждается с помощью теста хемотаксиса ми фагоцитарной функции. Как и другие гемопоэтические факторы роста, G-CSF может стимулировать эндотелиальные клетки человека in vitro. G-CSF может способствовать росту миелоидных клеток, в том числе злокачественных клеток in vitro аналогичные эффекты могут наблюдаться in vitro для некоторых немиелономных клеток.

Читайте также:
Бетак: инструкция по применению, отзывы, аналоги

В двух рандомизированных двойных слепых исследованиях у пациентов с раком молочной железы II-IV стадии с высоким риском, получавших миелосупрессивную химиотерапию, состоящую из доксорубицина и доцетаксела, применение пэгфилграстима в виде однократной дозы на цикл снижало продолжительность нейтропении и частоту фебрильной нейтропении, аналогично тому, что наблюдалось при ежедневных инъекциях филграстима (медиана 11 ежедневных инъекций). При отсутствии применения гранулоцитарного колониестимулирующего фактора, в случае применения данного режима средняя продолжительность нейтропении 4-й степени составила от 5 до 7 дней, случаи фебрильной нейтропении наблюдались с частотой 30-40%. В одном исследовании (n = 157), в котором применялась фиксированная доза 6 мг пэгфилграстима, средняя продолжительность нейтропении 4-й степени для группы пэгфилграстима составляла 1,8 дня по сравнению с 1,6 днями в группе филграстима (разница 0,23 дня, 95% ДИ -0,15, 0,63). В течение всего исследования частота фебрильной нейтропении составляла 13% у пациентов, получавших пэгфилграстим, по сравнению с 20% у пациентов, получавших филграстим (разница 7%, 95% ДИ -19%, 5%). Во втором исследовании (n = 310), в котором использовалась доза, рассчитанная на вес (100 мкг/кг), средняя продолжительность нейтропении 4-й степени для группы пэгфилграстима составляла 1,7 дня, по сравнению с 1,8 дня в группе филграстима (разница 0,03 дня, 95% ДИ -0,36, 0,30). Общий уровень фебрильной нейтропении составил 9% у пациентов, получавших пэгфилграстим и 18% у пациентов, получавших филграстим (разница 9%, 95% ДИ -16,8%, -1,1%).

В плацебо-контролируемом двойном слепом исследовании у пациентов с раком молочной железы влияние пэгфилграстима на частоту возникновения фебрильной нейтропении оценивали после применения режима химиотерапии, при котором риск развития фебрильной нейтропении составил 10-20% (доцетаксел 100мг/м2 каждые 3 недели в течение 4 циклов). Девятьсот двадцать восемь пациентов были рандомизированы для применения либо разовой дозы пэгфилграстима, либо плацебо через 24 часа (второй день) после химиотерапии в каждом цикле. Частота фебрильной нейтропении была ниже для пациентов, получающих пэгфилграстим, по сравнению с плацебо (1% по сравнению с 17%, р 65 лет) аналогична фармакокинетике у взрослых.

Детская популяция

Фармакокинетику пэгфилграстима изучали у 37 детей с саркомой, которые получили 100 мкг/кг пэгфилграстима после завершения химиотерапии VAdriaC/lE. Самая младшая возрастная группа (0-5 лет) имела более высокий средний уровень экспозиции пэгфилграстима (AUC) (± стандартное отклонение) (47,9 ± 22,5 мкгч/мл), чем дети в возрасте 6-11 лет и 12-21 года (22,0 ± 13,1 мкгч/мл и 29,3 ± 23,2 мкгч/мл, соответственно) (см. раздел «Фармакодинамика»). За исключением самой младшей возрастной группы (0-5 лет), среднее AUC у детей было схоже с таковым у взрослых пациентов с раком молочной железы II-IV стадии с высоким риском при применении 100 мкг/кг пэгфилграстима после завершения применения доксорубицина/доцетаксела (см. разделы «Побочное действие» и «Фармакодинамика»).

Доклинические данные по безопасности

Доклинические данные, полученные из традиционных исследований токсичности многократной дозы, выявили ожидаемые фармакологические эффекты, включая увеличение количества лейкоцитов, миелоидную гиперплазию в костном мозге, экстрамедуллярный гематопоэз и увеличение селезенки.

Не было отмечено каких-либо побочных эффектов у потомства беременных крыс, получавших пэгфилграстим подкожно, в то время как у кроликов пэгфилграстим оказал токсическое действие на эмбрион/плод (потеря эмбрионов) при кумулятивных дозах, которые примерно в 4 раза превышали рекомендуемую дозу для человека, токсическое действие не наблюдалось у беременных кроликов, которые были подвергнуты воздействию дозы, рекомендованной для человека. В исследованиях на крысах было показано, что пэгфилграстим может проникать через плаценту. Исследования на крысах показали, что репродуктивные характеристики, фертильность, экстральный цикл, дни между спариванием и коитусом и внутриутробная выживаемость не подвергались влиянию пэгфилграстима, который вводился подкожно. Актуальность этих данных для человека неизвестна.

Показания к применению

Снижение продолжительности нейтропении и частоты развития фебрильной нейтропении у взрослых пациентов, получающих цитотоксическую химиотерапию при злокачественных новообразованиях (за исключением случаев хронического миелолейкоза и миелодиспластического синдрома).

Противопоказания

Снижение продолжительности нейтропении и частоты развития фебрильной нейтропении у взрослых пациентов, получающих цитотоксическую химиотерапию при злокачественных новообразованиях (за исключением случаев хронического миелолейкоза и миелодиспластического синдрома).

Побочное действие

Снижение продолжительности нейтропении и частоты развития фебрильной нейтропении у взрослых пациентов, получающих цитотоксическую химиотерапию при злокачественных новообразованиях (за исключением случаев хронического миелолейкоза и миелодиспластического синдрома).

Передозировка

Снижение продолжительности нейтропении и частоты развития фебрильной нейтропении у взрослых пациентов, получающих цитотоксическую химиотерапию при злокачественных новообразованиях (за исключением случаев хронического миелолейкоза и миелодиспластического синдрома).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Снижение продолжительности нейтропении и частоты развития фебрильной нейтропении у взрослых пациентов, получающих цитотоксическую химиотерапию при злокачественных новообразованиях (за исключением случаев хронического миелолейкоза и миелодиспластического синдрома).

Меры предосторожности

Снижение продолжительности нейтропении и частоты развития фебрильной нейтропении у взрослых пациентов, получающих цитотоксическую химиотерапию при злокачественных новообразованиях (за исключением случаев хронического миелолейкоза и миелодиспластического синдрома).

Условия хранения

Снижение продолжительности нейтропении и частоты развития фебрильной нейтропении у взрослых пациентов, получающих цитотоксическую химиотерапию при злокачественных новообразованиях (за исключением случаев хронического миелолейкоза и миелодиспластического синдрома).

Упаковка

Снижение продолжительности нейтропении и частоты развития фебрильной нейтропении у взрослых пациентов, получающих цитотоксическую химиотерапию при злокачественных новообразованиях (за исключением случаев хронического миелолейкоза и миелодиспластического синдрома).

Неуластим (Neulastim) инструкция по применению

Форма выпуска, упаковка и состав препарата Неуластим

Раствор для п/к введения прозрачный, бесцветный, свободный от механических включений.

Читайте также:
Бравадин: инструкция по применению, отзывы, аналоги

1 шприц
пэгфилграстим6 мг

Вспомогательные вещества: уксусная кислота – 0.35 мг, натрия гидроксид – q.s., сорбитол – 30 мг, полисорбат 20 – 0.02 мг, вода д/и – до 0.6 мл.

0.6 мл – шприцы стеклянные вместимостью 1 мл (1) со встроенной иглой д/и (1 шт.) – пачки картонные × с фиксатором.
0.6 мл – шприцы стеклянные вместимостью 1 мл (1) со встроенной иглой д/и (1 шт.) – упаковки ячейковые контурные (1) – пачки картонные × .

× на каждую пачку наклеивают прозрачные защитные этикетки для контроля первого вскрытия, имеющие продольную цветную полосу.

Фармакологическое действие

Гемопоэтический фактор роста. Пэгфилграстим – ковалентный конъюгат филграстима (рекомбинантного человеческого гранулоцитарного колониестимулирующего фактора /Г-КСФ/), с одной молекулой полиэтиленгликоля (ПЭГ) 20 кДа, с пролонгированным действием в результате снижения почечного клиренса.

Аналогично филграстиму, пэгфилграстим регулирует образование и высвобождение нейтрофилов из костного мозга, заметно увеличивает количество нейтрофилов с нормальной или повышенной функциональной активностью (хемотаксис и фагоцитоз) в периферической крови в течение 24 ч и вызывает небольшое увеличение количества моноцитов и/или лимфоцитов.

Как и другие гемопоэтические факторы роста, Г-КСФ может стимулировать эндотелиальные клетки in vitro.

Транзиторное увеличение лейкоцитов (лейкоцитоз) является ожидаемым последствием терапии пэгфилграстимом, т.к. соответствует его фармакодинамическим эффектам. Каких-либо побочных явлений, непосредственно связанных с таким лейкоцитозом, не описано.

Однократное введение пэгфилграстима после каждого цикла миелосупрессивной цитостатической терапии снижает продолжительность нейтропении и частоту возникновения фебрильной нейтропении аналогично ежедневному введению филграстима (в среднем, 11 ежедневных введений). Также показано, что применение пэгфилграстима после химиотерапии значительно снижает частоту в/в введения противомикробных препаратов и госпитализации в связи с фебрильной нейтропенией.

Фармакокинетика

После однократного п/к введения Т max пэгфилграстима 16-120 ч.

Концентрация пэгфилграстима в сыворотке крови поддерживается в течение периода нейтропении после миелосупрессивной химиотерапии.

Распределение пэгфилграстима ограничено плазмой.

Выведение пэгфилграстима нелинейное, дозозависимое, насыщаемое. Клиренс, в основном, осуществляется нейтрофилами (>99%) и снижается с увеличением дозы пэгфилграстима. В соответствии с саморегулирующимся механизмом клиренса, концентрация пэгфилграстима в сыворотке быстро снижается с началом восстановления числа нейтрофилов.

Графики изменения медианы концентрации пэгфилграстима в сыворотке крови и медианы абсолютного числа нейтрофилов (АЧН) во времени после однократной инъекции 6 мг пэгфилграстима пациентам, получающим химиотерапию.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Учитывая клиренс с участием нейтрофилов, вероятно, что фармакокинетика пэгфилграстима не изменяется при почечной или печеночной недостаточности.

Фармакокинетика пэгфилграстима у пациентов старше 65 лет аналогична фармакокинетике у взрослых.

Средняя системная экспозиция AUC 0-∞ пэгфилграстима после п/к введения в дозе 100 мкг/кг у детей с саркомой в возрасте 6-11 лет составила 22.0 мкг×ч/мл, у детей 12-21 года – 29.3 мкг×ч/мл, у детей 0-5 лет – 47.9 мкг×ч/мл. Терминальный T 1/2 у детей в соответствующих возрастных группах составил 20.2 ч, 21.2 ч и 30.1 ч, соответственно.

Показания препарата Неуластим

  • для снижения продолжительности нейтропении, частоты возникновения фебрильной нейтропении и инфекций, проявляющихся фебрильной нейтропенией, при цитотоксической химиотерапии по поводу злокачественных заболеваний.

Открыть список кодов МКБ-10

Код МКБ-10 Показание
D70 Агранулоцитоз

Режим дозирования

Взрослым (≥18 лет) препарат назначают п/к в дозе 6 мг (1 шприц-тюбик) через 24 ч после проведения каждого цикла цитотоксической химиотерапии.

Не следует применять Неуластим ® менее чем за 14 дней до, во время и менее чем через 24 ч после введения цитотоксических химиотерапевтических средств.

Необходимо отменить введение препарата Неуластим ® при повышении общего количества лейкоцитов выше 50 × 10 9 /л.

Рекомендаций по применению препарата Неуластим ® у детей и подростков в возрасте до 18 лет нет (недостаточно данных).

Пациентам с массой тела менее 45 кг не должна назначаться фиксированная доза (6 мг) препарата Неуластим ® (недостаточно данных).

Инструкции по применению, обращению и уничтожению

Шприц-тюбик с препаратом Неуластим ® предназначен только для однократного использования.

Препарат Неуластим ® представляет собой стерильный раствор без консервантов.

Перед введением раствор препарата Неуластим ® следует осмотреть на наличие посторонних видимых частиц. Допускается введение только прозрачного и бесцветного раствора.

Чрезмерное встряхивание может разрушить пэгфилграстим, сделав его биологически неактивным.

Перед инъекцией раствор в шприц-тюбике следует согреть до комнатной температуры.

Любой неиспользованный препарат или его остатки следует уничтожить в соответствии с санитарными требованиями.

Попадание лекарственных препаратов в окружающую среду должно быть сведено к минимуму. Не следует утилизировать препарат с помощью сточных вод или вместе с бытовыми отходами. По возможности необходимо использовать специальные системы для утилизации лекарственных препаратов.

Побочное действие

Для оценки частоты побочных эффектов используются следующие категории: очень часто (≥10%); часто (≥1%, <10%); нечасто (≥0.1%, <1%); редко (≥0.01%, <0.1%); очень редко (<0.01%, включая отдельные случаи).

Данные клинических исследований

У пациентов, получающих Неуластим ® после цитотоксической химиотерапии, большинство нежелательных явлений были обусловлены основным злокачественным заболеванием или цитотоксической химиотерапией.

Очень часто при применении препарата сообщалось о слабых или умеренных болях в костях, которые в большинстве случаев проходили самостоятельно или купировались ненаркотическими анальгезирующими средствами.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: очень часто – боль в костях; часто – артралгия, миалгия, мышечно-скелетная боль, боли в спине, конечностях и шее.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто – боль и эритема в месте инъекции, боль в груди (некардиальная), боль.

Со стороны нервной системы: часто – головная боль.

Со стороны крови и лимфатической системы: нечасто – лейкоцитоз.

Со стороны ЖКТ: тошнота (частота неизвестна).

Со стороны лабораторных показателей: очень часто – обратимое, слабое или умеренное клинически незначимое повышение активности ЩФ и ЛДГ; часто – обратимое, слабое или умеренное клинически незначимое повышение мочевой кислоты.

Пострегистрационное применение препарата

Со стороны иммунной системы: редко – анафилаксия, сыпь, крапивница, ангионевротический отек, одышка и артериальная гипотензия, эритема и гиперемия в начале терапии или при последующем введении препарата. Иногда возобновление лечения сопровождается рецидивом симптомов. В случае развития серьезных аллергических реакций следует назначить соответствующее лечение с тщательным наблюдением за пациентом в течение нескольких дней. Необходимо прекратить терапию пэгфилграстимом при развитии серьезных аллергических реакций.

Со стороны ЖКТ: боли в верхней левой части живота (частота неизвестна).

Со стороны крови и лимфатической системы: очень редко – разрыв селезенки (в некоторых случаях с фатальным исходом), спленомегалия (частота неизвестна), вазоокклюзионный криз (частота неизвестна).

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: кашель (частота неизвестна), одышка (частота неизвестна), инфильтраты в легких (частота неизвестна), нарушение функции дыхания (частота неизвестна), респираторный дистресс-синдром (частота неизвестна).

Общие расстройства и нарушения в месте введения: лихорадка (частота неизвестна).

Со стороны кожи и подкожюно-жировой клетчатки: редко – синдром Свита (острый фебрильный дерматоз); кожный васкулит (расчетная частота сообщений 0.00038%).

Противопоказания к применению

  • нейтропения при хроническом миелолейкозе и миелодиспластических синдромах;
  • острый лейкоз;
  • для увеличения доз цитотоксической химиотерапии выше установленных в режимах дозирования;
  • одновременное назначение с цитотоксической химио- и лучевой терапией;
  • беременность;
  • период кормления грудью;
  • возраст до 18 лет;
  • гиперчувствительность к белкам, полученным с использованием E. coli, филграстиму, пэгфилграстиму или любому другому компоненту препарата.

С осторожностью следует назначать препарат при злокачественных и предопухолевых заболеваниях миелоидного характера (в т.ч. острый миелолейкоз de novo и вторичный); в комбинации с высокодозной химиотерапией; при серповидноклеточной анемии, при наследственной непереносимости фруктозы (в составе содержится сорбитол).

Применение при беременности и кормлении грудью

Исследования у беременных женщин не проводились.

При п/к введении пэгфилграстима беременным крысам отрицательного влияния на потомство не выявлено. При п/к введении низких доз пэгфилграстима кроликам наблюдались признаки эмбрио-фетотоксического действия (гибель эмбриона). Пэгфилграстим проникает через плаценту крыс. Потенциальный риск, связанный с влиянием на эмбрион или плод человека, неизвестен.

Исследования у кормящих женщин не проводились, поэтому Неуластим ® не следует применять в период грудного вскармливания.

Применение у детей

Особые указания

Лечение препаратом Неуластим ® должно проводиться только под контролем онколога или гематолога, имеющих опыт применения Г-КСФ.

Ограниченные данные свидетельствуют о том, что эффективность пэгфилграстима и филграстима одинакова в отношении времени купирования тяжелой нейтропении у пациентов с острым миелолейкозом de novo. Однако следует проявлять осторожность при терапии препаратом Неуластим ® у пациентов с острым миелолейкозом de novo, поскольку не установлены отдаленные результаты такой терапии.

Г-КСФ стимулирует эндотелиальные клетки и может ускорять рост миелоидных клеток, включая злокачественные клетки, и некоторые немиелоидные клетки in vitro. Неуластим ® не следует использовать при миелодиспластических синдромах, хроническом миелолейкозе, вторичном остром миелолейкозе, поскольку безопасность и эффективность препарата у данных групп пациентов не оценивались. Следует особенно тщательно проводить дифференциальную диагностику между бласт-трансформацией при хроническом миелолейкозе и острым миелолейкозом.

Безопасность и эффективность препарата Неуластим ® у больных с острым миелолейкозом de novo моложе 55 лет с транслокацией t (15;17) не изучались.

Безопасность и эффективность препарата Неуластим ® у больных, получавших высокодозную химиотерапию, не изучались.

Кашель, лихорадка и одышка в сочетании с рентгенологическими инфильтративными изменениями, ухудшением функции легких и увеличением количества нейтрофилов могут служить признаками респираторного дистресс-синдрома у взрослых. В таком случае по усмотрению врача Неуластим ® следует отменить и назначить соответствующее лечение.

Зарегистрированы очень редкие случаи разрыва селезенки после применения пэгфилграстима, некоторые – с фатальным исходом. Следует тщательно наблюдать за размерами селезенки с помощью инструментального обследования (ультразвуковое исследование). Следует предусмотреть возможность спленомегалии или разрыва селезенки у больных с жалобами на боль в верхней левой части живота и/или в верхней части левого плеча.

Монотерапия препаратом Неуластим ® не исключает развития тромбоцитопении и анемии при продолжении миелосупрессивной химиотерапии в полной дозе. Рекомендуется регулярно определять число тромбоцитов и гематокрит.

Неуластим ® не следует использовать для увеличения доз цитотоксической химиотерапии выше установленных в режимах дозирования.

Развитие серповидно-клеточного криза ассоциировалось с терапией пэгфилграстимом у пациентов с серповидно-клеточной анемией. Терапия пэгфилграстимом у пациентов с серповидно-клеточной анемией должна проводиться с осторожностью только после тщательного определения потенциального риска и пользы.

Лейкоцитоз 100 × 10 9 /л или более наблюдается менее чем у 1% больных, получающих Неуластим ® , носит временный характер и обычно наблюдается через 24-48 ч после введения препарата в соответствии с его фармакодинамическими эффектами. Каких-либо побочных явлений, непосредственно связанных с таким лейкоцитозом, не описано.

Безопасность и эффективность пэгфилграстима при мобилизации периферических стволовых клеток крови у больных соответствующим образом не оценивались.

Возросшая гемопоэтическая активность костного мозга в ответ на терапию факторами роста приводит к транзиторным положительным изменениям при визуализации костей, что следует принимать во внимание при интерпретации результатов.

В клиническом исследовании у детей среди нежелательных явлений наиболее часто, как и у взрослых, отмечалась боль в костях.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Исследования по влиянию препарата Неуластим ® на способность к вождению транспортных средств и занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, не проводились.

Передозировка

При однократном п/к введении препарата в дозе 300 мкг/кг серьезных нежелательных явлений не возникло ни у здоровых добровольцев, ни у пациентов с немелкоклеточным раком легкого. Побочные явления при передозировке не отличались от побочных явлений при обычном применении препарата в рекомендованных дозах.

Лекарственное взаимодействие

Цитотоксическая химиотерапия: из-за возможной чувствительности быстро делящихся миелоидных клеток к цитотоксической терапии Неуластим® следует вводить через 24 ч после введения цитотоксических химиотерапевтических средств. В клинических исследованиях препарат безопасно применялся за 14 дней до введения цитотоксических химиотерапевтических средств.

Фторурацил или другие антиметаболиты: усиление угнетения кроветворения in vivo (у животных). Взаимодействие с другими гемопоэтическими факторами роста и цитокинами неизвестно.

Возможность взаимодействия с литием, который также способствует высвобождению нейтрофилов, специально не исследовали. Нет подтверждения, что данное взаимодействие может быть опасным.

Исследования, посвященные специфическим взаимодействиям или метаболизму, не проводили.

Безопасность и эффективность препарата Неуластим ® у пациентов, получающих химиотерапию, приводящую к отсроченной миелосупрессии (например, препараты из группы производных нитрозомочевины), не изучалась.

Признаков взаимодействия препарата Неуластим ® с другими лекарственными препаратами на настоящее время не зафиксировано.

Неуластим ® несовместим с растворами натрия хлорида.

Условия хранения препарата Неуластим

Препарат следует хранить в недоступном для детей, защищенном от света месте при температуре от 2° до 8°С; не замораживать.

Срок годности препарата Неуластим

Срок годности – 3 года. Препарат не следует использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Инструкция по применению Неуластим раствор для инъекций 10мг/мл 0,6мл

Состав Неуластим раствор для инъекций 10мг/мл 0,6мл

Активное вещество: Пэгфилграстим. Вспомогательные вещества: уксусная кислота, натрия гидроксид для коррекции pH, сорбитол, полисорбат 20, вода для инъекций.

Группа

Производители

Показания к применению Неуластим раствор для инъекций 10мг/мл 0,6мл

Неуластим показан для снижения продолжительности нейтропении, частоты возникновения фебрильной нейтропении и инфекций, проявляющихся фебрильной нейтропенией, при цитотоксической химиотерапии по поводу злокачественных заболеваний.

Способ применения и дозировка Неуластим раствор для инъекций 10мг/мл 0,6мл

Лечение препаратом Неуластим должно проводиться только под контролем опытного онколога или гематолога. Неуластим вводится подкожно (п/к). Инъекцию необходимо делать в бедро, живот или наружную поверхность плеча. Режим дозирования Взрослые (> 18 лет): 6 мг однократно на цикл химиотерапии. Неуластим следует применять приблизительно через 24 часа после проведения каждого цикла цитотоксической химиотерапии и не менее чем за 14 дней до химиотерапии. При повышении общего количества лейкоцитов выше 50х10/л, необходимо отменить препарат. Особые группы пациентов Дети. Эффективность и безопасность применения Неуластима у детей не установлены. Пациенты с почечной недостаточностью. Изменение дозы у пациентов с почечной недостаточностью, в том числе с терминальной стадией почечной недостаточности, не рекомендуется. Инструкции по применению, обращению и уничтожению Предварительно заполненный шприц с препаратом Неуластим предназначен только для однократного использования. Неуластим представляет собой стерильный раствор без консервантов. Перед введением раствор препарата следует осмотреть на наличие посторонних видимых частиц. Допускается введение только прозрачного и бесцветного раствора. Чрезмерное встряхивание может разрушить пэгфилграстим, сделав его биологически неактивным. Перед инъекцией дают раствору, в предварительно заполненном шприце, достичь комнатной температуры. Любой неиспользованный препарат или отходы следует уничтожить в соответствии с местными требованиями.

Противопоказания Неуластим раствор для инъекций 10мг/мл 0,6мл

Гиперчувствительность к белкам, получаемым с использованием Е. coli, пэгфилграстиму, филграстиму или к любому другому компоненту препарата. Нейтропения при хроническом миелолейкозе и миелодиспластических синдромах. Острый лейкоз. Для увеличения доз цитотоксической химиотерапии выше установленных в режимах дозирования. Одновременное назначение с цитотоксической химио и лучевой терапией. Возраст до 18 лет. Беременность и период грудного вскармливания. С ОСТОРОЖНОСТЬЮ Злокачественные и предопухолевые заболевания миелоидного характера (в т.ч. острый миелолейкоз de novo и вторичный). В комбинации с высокодозной химиотерапией. Серповидно-клеточная анемия. Наследственная непереносимость фруктозы (в составе содержится сорбитол). ПРИМЕНЕНИЕ ПРИ БЕРЕМЕННОСТИ И В ПЕРИОД ГРУДНОГО ВСКАРМЛИВАНИЯ Исследования у беременных женщин не проводились. Доступных достаточных данных по опыту применения пэгфилграстима у беременных женщин нет. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность. Потенциальный риск, связанный с влиянием на эмбрион или плод человека, неизвестен. Неуластим не рекомендован к применению во время беременности и женщинам репродуктивного возраста, не применяющим контрацепцию. Исследования у кормящих женщин не проводилось. При необходимости применения препарата в период лактации, следует принять решение о прекращении грудного вскармливания или применения препарата на основании оценки потенциальной пользы грудного вскармливания для ребенка и потенциальной пользы терапии для матери

Фармакологическое действие

Иммуностимулятор, колониестимулирующий фактор, стимулятор лейкопоэза. Фармакодинамика Пэгфилграстим – ковалентный конъюгат филграстима (рекомбинантного человеческого гранулоцитарного колоние стимулирующего фактора [Г-КСФ]) с одной молекулой полиэтиленгликоля (ПЭГ) 20 кДа. Повышение количества лейкоцитов (лейкоцитоз) является ожидаемым последствием терапии пэгфилграстимом. О нежелательных явлениях, непосредственно сопряженных с лейкоцитозом, не сообщалось. Повышение уровня лейкоцитов носит транзиторный характер и соответствует фармакодинамическим эффектам пэгфилграстима. Ввиду отмечаемого саморегулирующегося клиренса молекулы при восстановлении когорты гранулоцитов и клеток-предшественников, абсолютное число нейтрофилов (АЧН) после максимального снижения (надира) является прогностическим фактором концентрации пэгфилграстима в сыворотке крови. Фармакокинетика После однократного подкожного введения, максимальная концентрация пэгфилграстима в сыворотке крови достигается через 16-120 часов после дозирования, при этом концентрация пэгфилграстима в сыворотке поддерживается в течение периода нейтропении после миелосупрессивной химиотерапии у пациентов с солидными опухолями, неходжинской и ходжинской лимфомой и острым миелоидным лейкозом. Распределение пэгфилграстима ограничено плазмой. Выведение пэгфилграстима нелинейное относительно дозы. Сывороточный клиренс пэгфилграстима снижается с увеличением дозы. Насыщаемый клиренс осуществляется посредством нейтрофилов и их клеток-предшественников (нейтрофил-опосредованный саморегулирующийся клиренс). Результаты построения фармакокинетической/фармакодинамической модели подтверждают нейтрофил-опосредованный клиренс в качестве основного пути выведения (> 99%). В соответствии с саморегулирующимся механизмом клиренса, концентрация пэгфилграстима в сыворотке быстро снижается с началом восстановления числа нейтрофилов. Пациенты пожилого возраста: фармакокинетика пэгфилграстима у пациентов старше 65 лет аналогична фармакокинетике у молодых взрослых. Почечная недостаточность: различные степени почечной недостаточности, в том числе у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, не влияли на фармакокинетику пэгфилграстима. Дети: Безопасность и фармакокинетику Неуластима изучали у 37 детей с саркомой. Средняя (± стандартное отклонение) системная экспозиция (AUCO-inf) Неуластима после подкожного введения 100мкг/кг, составляла 22,0 (± 13,1) мкг*ч/мл в возрастной группе 6-11 лет (п=10), 29,3 (± 23,2) мкг*ч/мл в возрастной группе 12-21 лет (п=13) и 47,9 (± 22,5) мкг*ч/мл в самой младшей возрастной группе (0-5 лет, n=11). Герминальные периоды полувыведения соответствующих возрастных групп составили 20,2 (± 11,3) часов, 21,2 (± 16,0) часов и 30,1 (± 38,2) часов, соответственно. Наиболее часто сообщаемой нежелательной реакцией была боль в костях. Клиническая эффективность Пэгфилграстим, вводимый через 24 часа после первого цикла химиотерапии и всех последующих циклов химиотерапии, был безопасным и эффективным в снижении нейтропении и клинических осложнений нейтропении. Сравнительные клинические исследования (пэгфилграстим в сравнении с филграстимом) у больных раком молочной железы, продемонстрировали клинически достоверное снижение продолжительности тяжелой нейтропении и частоты фебрильной нейтропении. Продолжительность тяжелой нейтропении также была сопоставима между группами лечения при всех последующих циклах. Влияние пэгфилграстима на частоту фебрильной нейтропении после режима химиотерапии и внутривенного (в/в) применения противоинфекционных средств, в связи с клиническим диагнозом фебрильной нейтропении, оценивали в плацебо-контролируемом исследовании. Частота госпитализации и в/в применения противоинфекционных средств, в связи с клиническим диагнозом фебрильной нейтропении, была значительно ниже у пациентов, получавших пэгфилграстим. 6-11 лет (п=10), 29,3 (± 23,2) мкг*ч/мл в возрастной группе 12-21 лет (п=13) и

Побочное действие Неуластим раствор для инъекций 10мг/мл 0,6мл

Наиболее часто при применении препарата сообщалось о боли в костях (очень часто > 1/10) и скелетно-мышечной боли (часто). Боль в костях обычно была слабой или умеренной, кратковременной и у большинства пациентов купировалась ненаркотическими анальгезирующими средствами. Реакции гиперчуветвительности, включая кожную сыпь, крапивницу, ангионевротический отек, одышку, эритему, гиперемию и снижение артериального давления, развивались как в начале терапии, так и при последующем введении Неуластима (нечасто> 1/1000 до 1/1000 до 1/10), часто (> 1/100 до 1/1000 до 1/10 000 до 1/1000 до 1/100 до Для аптек Сервисы для аптек Партнерам Наши клиенты Реклама

Неуластим

– для снижения продолжительности нейтропении, частоты возникновения фебрильной нейтропении и инфекций, проявляющихся фебрильной нейтропенией, при цитотоксической химиотерапии по поводу злокачественных заболеваний.

Возможные аналоги (заменители)

Действующее вещество, группа

Лекарственная форма

Раствор для п/к введения

Противопоказания

– нейтропения при хроническом миелолейкозе и миелодиспластических синдромах;

– для увеличения доз цитотоксической химиотерапии выше установленных в режимах дозирования;

– одновременное назначение с цитотоксической химио- и лучевой терапией;

– период кормления грудью;

– возраст до 18 лет;

– гиперчувствительность к белкам, полученным с использованием E. coli, филграстиму, пэгфилграстиму или любому другому компоненту препарата.

С осторожностью следует назначать препарат при злокачественных и предопухолевых заболеваниях миелоидного характера (в т.ч. острый миелолейкоз de novo и вторичный); в комбинации с высокодозной химиотерапией; при серповидноклеточной анемии, при наследственной непереносимости фруктозы (в составе содержится сорбитол).

Как применять: дозировка и курс лечения

Взрослым (≥18 лет) препарат назначают п/к в дозе 6 мг (1 шприц-тюбик) через 24 ч после проведения каждого цикла цитотоксической химиотерапии.

Не следует применять препарат менее чем за 14 дней до, во время и менее чем через 24 ч после введения цитотоксических химиотерапевтических средств.

Необходимо отменить введение препарата при повышении общего количества лейкоцитов выше 50 × 109/л.

Фармакологическое действие

Гемопоэтический фактор роста. Пэгфилграстим – ковалентный конъюгат филграстима (рекомбинантного человеческого гранулоцитарного колониестимулирующего фактора /Г-КСФ/), с одной молекулой полиэтиленгликоля (ПЭГ) 20 кДа, с пролонгированным действием в результате снижения почечного клиренса.

Побочные действия

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: очень часто – боль в костях; часто – артралгия, миалгия, мышечно-скелетная боль, боли в спине, конечностях и шее.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто – боль и эритема в месте инъекции, боль в груди (некардиальная), боль.

Со стороны нервной системы: часто – головная боль.

Со стороны крови и лимфатической системы: нечасто – лейкоцитоз.

Со стороны ЖКТ: тошнота (частота неизвестна), боли в верхней левой части живота (частота неизвестна).

Особые указания

Лечение препаратом должно проводиться только под контролем онколога или гематолога, имеющих опыт применения Г-КСФ.

Монотерапия препаратом не исключает развития тромбоцитопении и анемии при продолжении миелосупрессивной химиотерапии в полной дозе. Рекомендуется регулярно определять число тромбоцитов и гематокрит.

Ограниченные данные свидетельствуют о том, что эффективность пэгфилграстима и филграстима одинакова в отношении времени купирования тяжелой нейтропении у пациентов с острым миелолейкозом de novo. Однако следует проявлять осторожность при терапии препаратом у пациентов с острым миелолейкозом de novo, поскольку не установлены отдаленные результаты такой терапии.

Взаимодействие

Несовместим с растворами натрия хлорида.

Цитотоксическая химиотерапия: из-за возможной чувствительности быстро делящихся миелоидных клеток к цитотоксической терапии препарат следует вводить через 24 ч после введения цитотоксических химиотерапевтических средств. В клинических исследованиях препарат безопасно применялся за 14 дней до введения цитотоксических химиотерапевтических средств.

Фторурацил или другие антиметаболиты: усиление угнетения кроветворения in vivo (у животных). Взаимодействие с другими гемопоэтическими факторами роста и цитокинами неизвестно.

Наличие препарата Неуластим *

Препарат и заменители отсутствуют в представленных аптеках, в продаже присутствуют следующие групповые аналоги, применение которых должно быть обязательно лично согласовано с лечащим врачом:

Неуластим – инструкция по применению

Состав
Один шприц-тюбик (0.6 мл) содержит:
активное вещество: пэгфилграстим 6 мг
вспомогательные вещества: натрия ацетат, сорбитол, полисорбат 20, вода для инъекций.

Описание
Прозрачная бесцветная жидкость.

Фармакотерапевтическая группа
Лейкопоэза стимулятор
Код АТХ [L03АА13]

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Гемопоэтический фактор роста.

Пэгфилграстим – ковалентный конъюгат филграстима (рекомбинантного человеческого гранулоцитарного колониестимулирующего фактора [Г-КСФ]) с одной молекулой полиэтиленгликоля (ПЭГ) 20 кДа, с пролонгированным действием в результате снижения почечного клиренса. Аналогично филграстиму, пэгфилграстим регулирует образование и высвобождение нейтрофилов из костного мозга, заметно увеличивает количество нейтрофилов с нормальной или повышенной функциональной активностью (хемотаксис и фагоцитоз) в периферической крови в течение 24 ч и вызывает небольшое увеличение количества моноцитов и/или лимфоцитов.

Как и другие гемопоэтические факторы роста, Г-КСФ может стимулировать эндотелиальные клетки in vitro.

Транзиторное увеличение лейкоцитов (лейкоцитоз) является ожидаемым последствием терапии пэгфилграстимом, т.к. соответствует его фармакодинамическим эффектам. Каких-либо побочных явлений, непосредственно связанных с таким лейкоцитозом, не описано.

Однократное введение пэгфилграстима после каждого цикла миелосупрессивной цитостатической терапии снижает продолжительность нейтропении и частоту возникновения фебрильной нейтропении аналогично ежедневному введению филграстима (в среднем, 11 ежедневных введений).

Фармакокинетика
После однократного подкожного введения время достижения максимальной концентрации (TCmax) пэгфилграстима 16-120 ч. Концентрация пэгфилграстима в сыворотке крови поддерживается в течение периода нейтропении после миелосупрессивной химиотерапии.

Распределение пэгфилграстима ограничено плазмой.

Выведение пэгфилграстима нелинейное, дозозависимое, насыщаемое. Клиренс, в основном, осуществляется нейтрофилами (>99%) и снижается с увеличением дозы пэгфилграстима. В соответствии с саморегулирующимся механизмом клиренса, концентрация пэгфилграстима в сыворотке быстро снижается с началом восстановления числа нейтрофилов.

Фармакокинетика у особых групп пациентов
Учитывая клиренс с участием нейтрофилов, вероятно, что фармакокинетика пэгфилграстима не изменяется при почечной или печеночной недостаточности.

Пожилой возраст
Фармакокинетика пэгфилграстима у пациентов старше 65 лет аналогична фармакокинетике у взрослых.

Показания
Для снижения продолжительности нейтропении, частоты возникновения фебрильной нейтропении и инфекций, проявляющихся фебрильной нейтропенией, при цитотоксической химиотерапии по поводу злокачественных заболеваний.

Противопоказания
Гиперчувствительность к белкам, получаемым с использованием E.coli, филграстиму, пэгфилграстиму или к любому другому компоненту препарата.
Нейтропения при хроническом миелолейкозе и миелодиспластических синдромах.
Острый лейкоз.
Для увеличения доз цитотоксической химиотерапии выше установленных в режимах дозирования.
Одновременное назначение с цитотоксической химио- и лучевой терапией.
Беременность и период кормления грудью.
Возраст до 18 лет.

С осторожностью
Злокачественные и предопухолевые заболевания миелоидного характера (в т. ч. острый миелолейкоз de novo и вторичный).
В комбинации с высокодозной химиотерапией.
Серповидноклеточная анемия.

Способ применения и дозы
Взрослые (≥18 лет): подкожно, 6 мг (один шприц-тюбик) через 24 ч после проведения каждого цикла цитотоксической химиотерапии.

Особые группы больных
Дети: рекомендаций по применению Неуластима у детей и подростков в возрасте до 18 лет нет (недостаточно данных).

Инструкции по применению, обращению и уничтожению
Шприц-тюбик с препаратом Неуластим предназначен только для однократного использования.
Препарат Неуластим представляет собой стерильный раствор без консервантов.
Перед введением раствор Неуластима следует осмотреть на наличие посторонних видимых частиц. Допускается введение только прозрачного и бесцветного раствора.
Чрезмерное встряхивание может разрушить пэгфилграстим, сделав его биологически неактивным.
Перед инъекцией раствор в шприц-тюбике следует согреть до комнатной температуры.
Любой неиспользованный препарат или его остатки следует уничтожить в соответствии с санитарными требованиями.
Препарат Неуластим можно хранить при комнатной температуре (не выше 30°С) в течение максимального однократного периода не более 72 ч.
Препарат Неуластим, подвергшийся воздействию комнатной температуры в течение более 72 ч, применять не следует.
Случайное воздействие отрицательных температур в течение однократного периода менее 24 ч не оказывает отрицательного влияния на стабильность Неуластима.

Побочное действие
Очень частые (≥10%) и частые (≥1%, Со стороны костно-мышечной системы: очень часто – слабые или умеренные боли в костях, которые, в большинстве случаев, проходят самостоятельно или купируются обычными анальгетиками; часто – артралгия, миалгия, боли в спине, конечностях и шее.

Организм в целом: часто – боль в груди (некардиальная), боль, лихорадка.

Реакции гиперчувствительности: редко – анафилаксия, сыпь, крапивница, ангионевротический отек, одышка и гипотензия, эритема и гиперемия в начале или при последующем введении. Иногда возобновление лечения сопровождается рецидивом симптомов. В случае развития серьезных аллергических реакций следует назначить соответствующее лечение с тщательным наблюдением за пациентом в течение нескольких дней. Необходимо прекратить терапию пэгфилграстимом при развитии серьезных аллергических реакций.

Со стороны нервной системы: часто – головная боль.

Местные реакции: часто – боль в месте инъекции.

Со стороны органов дыхания: кашель, одышка, инфильтраты в легких, нарушение функции дыхания, респираторный дистресс-синдром.

Со стороны органов кроветворения: спленомегалия, боли в верхнем левом квадранте живота; редко – тромбоз сосудов; очень редко – разрыв селезенки (в некоторых случаях с фатальных исходом), лейкоцитоз.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: тошнота.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: редкие случаи острого фебрильного дерматоза (синдром Свита).

Со стороны лабораторных показателей: обратимое, слабое или умеренное клинически незначимое повышение мочевой кислоты; очень часто – повышение щелочной фосфатазы и лактатдегидрогеназы.

Передозировка
При однократном подкожном введении препарата в дозе 300 мкг/кг серьезных нежелательных явлений не возникло ни у здоровых добровольцев, ни у пациентов с немелкоклеточным раком легкого. Побочные явления при передозировке не отличались от побочных явлений при обычном применении препарата.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Цитотоксическая химиотерапия. Из-за возможной чувствительности быстро делящихся миелоидных клеток к цитотоксической терапии Неуластим следует вводить через 24 ч после введения цитотоксических химиотерапевтических средств. В клинических исследованиях препарат безопасно применялся за 14 дней до введения цитотоксических химиотерапевтических средств.

5-фторурацил (5-FU) или другие антиметаболиты. Усиление угнетения кроветворения in vivo. Взаимодействие с другими гемопоэтическими факторами роста и цитокинами неизвестно.

Возможность взаимодействия с литием, который также способствует высвобождению нейтрофилов, специально не исследовали. Нет подтверждения, что данное взаимодействие может быть опасным.

Исследования, посвященные специфическим взаимодействиям или метаболизму, не проводили.

Признаков взаимодействия Неуластима с другими лекарственными препаратами на настоящее время не зафиксировано.

Несовместимость. Неуластим несовместим с растворами натрия хлорида.

Особые указания
Лечение Неуластимом должно проводиться только под контролем онколога или гематолога, имеющих опыт применения Г-КСФ.

Ограниченные данные свидетельствуют о том, что эффективность пэгфилграстима и филграстима одинакова в отношении времени купирования тяжелой нейтропении у пациентов с острым миелолейкозом de novo. Однако, следует проявлять осторожность при терапии Неуластимом у пациентов с острым миелолейкозом de novo, поскольку не установлены отдаленные результаты такой терапии.

Г-КСФ стимулирует эндотелиальные клетки и может ускорять рост миелоидных клеток, включая злокачественные клетки, и некоторые немиелоидные клетки in vitro.

Неуластим не следует использовать при миелодиспластических синдромах, хроническом миелолейкозе, вторичном остром миелолейкозе, поскольку безопасность и эффективность препарата у данных групп пациентов не оценивались. Следует особенно тщательно проводить дифференциальную диагностику между бласт-трансформацией при хроническом миелолейкозе и острым миелолейкозом.

Безопасность и эффективность Неуластима у больных с острым миелолейкозом de novo моложе 55 лет с транслокацией t (15;17) не изучались.

Безопасность и эффективность Неуластима у больных, получавших высокодозную химиотерапию, не изучались.

Кашель, лихорадка и одышка в сочетании с рентгенологическими инфильтративными изменениями, ухудшением функции легких и увеличением количества нейтрофилов могут служить признаками респираторного дистресс-синдрома у взрослых (РДС). В таком случае, по усмотрению врача, Неуластим следует отменить и назначить соответствующее лечение.

Зарегистрированы очень редкие случаи разрыва селезенки после применения пэгфилграстима, некоторые – с фатальным исходом. Следует тщательно наблюдать за размерами селезенки. Следует предусмотреть возможность спленомегалии или разрыва селезенки у больных с жалобами на боль в верхней левой части живота и/или в верхней части левого плеча.

Монотерапия Неуластимом не исключает развития тромбоцитопении и анемии при продолжении миелосупрессивной химиотерапии в полной дозе. Рекомендуется регулярно определять число тромбоцитов и гематокрит.

Неуластим не следует использовать для увеличения доз цитотоксической химиотерапии выше установленных в режимах дозирования.

Развитие серповидно-клеточного криза ассоциировалось с терапией пэгфилграстимом у пациентов с серповидно-клеточной анемией. Терапия пэгфилграстимом у пациентов с серповидно-клеточной анемией должна проводиться с осторожностью только после тщательного определения потенциального риска и пользы.

Лейкоцитоз 100 х 10 9 /л или более наблюдается менее чем у 1% больных, получающих Неуластим, носит временный характер и обычно наблюдается через 24-48 ч после введения препарата в соответствии с его фармакодинамическими эффектами. Каких-либо побочных явлений, непосредственно связанных с таким лейкоцитозом, не описано. Безопасность и эффективность пэгфилграстима при мобилизации периферических стволовых клеток крови у больных соответствующим образом не оценивались.

Возросшая гемопоэтическая активность костного мозга в ответ на терапию факторами роста приводит к транзиторным положительным изменениям при визуализации костей, что следует принимать во внимание при интерпретации результатов.

Форма выпуска
Раствор для подкожного введения 6 мг/0.6 мл

По 6 мг/0.6 мл в шприц-тюбик, корпус которого изготовлен из стекла (гидролитический класс 1 по ЕФ), поршень – из пластмассы, с пробкой из бутилкаучука, ламинированного фторполимером. С другой стороны шприц-тюбик укупорен наконечником из бутилкаучука, ламинированного фторполимером. 1 стерильная игла для инъекций в тубе из полиэтилена, герметично укупоренной фольгой алюминиевой с ПВХ покрытием.

1 шприц-тюбик вместе с 1 иглой для инъекций и инструкцией по применению помещают в картонную пачку.

Условия хранения
При температуре 2-8°С, в защищенном от света месте.
Не замораживать.
Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности
2 года.
Препарат не следует использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска из аптек
По рецепту.

Юридический адрес производителя:
Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд, Грензахерштрассе 124, 4070 Базель, Швейцария
F. Hoffmann-La Roche Ltd, Grenzacherstrasse 124, 4070 Basel, Switzerland

Neulastim ® – товарный знак Амген Инк США
Neulastim ® продается по лицензии Амген Инк США

Претензии потребителей направлять по адресу Представительства в Москве:
107031, Трубная площадь, д.2

Неуластим – цена, наличие в аптеках

Указана цена, по которой можно купить Неуластим в Москве. Точную цену в Вашем городе Вы получите после перехода в службу онлайн заказа лекарств:

Рейтинг
( Пока оценок нет )
Понравилась статья? Поделиться с друзьями:
Добавить комментарий

;-) :| :x :twisted: :smile: :shock: :sad: :roll: :razz: :oops: :o :mrgreen: :lol: :idea: :grin: :evil: :cry: :cool: :arrow: :???: :?: :!: