Пролиа: инструкция по применению, отзывы, аналоги

ПРОЛИА

вспомогательные вещества: сорбитол (Е420) 47 мг, уксусная кислота ледяная 1 мг, полисорбат 20 0,1 мг, натрия гидроксид до pH 5,0-5,5, вода для инъекций до 1 мл.

Пролиа® представляет собой стерильный продукт и не содержит консервантов.

Описание

Прозрачная жидкость, от бесцветного до светло-желтого цвета, практически свободная от видимых включений.

Фармакотерапевтическая группа

Фармакодинамика

Механизм действия

Деносумаб представляет собой полностью человеческое моноклональное антитело (IgG2), обладающее высокой аффинностью и специфичностью к лиганду рецептора активатора ядерного фактора каппа В (RANKL) и тем самым препятствует активации единственного рецептора RANKL – активатора ядерного фактора кВ (RANK), расположенного на поверхности остеокластов и их предшественников. Таким образом, предотвращение взаимодействия RANKL/RANK ингибирует образование, активацию и продолжительность существования остеокластов. В результате деносумаб уменьшает костную резорбцию и увеличивает массу и прочность кортикального и трабекулярного слоёв кости.

Фармакодинамические эффекты

Применение деносумаба в дозе 60 мг приводило к быстрому уменьшению сывороточных концентраций маркера резорбции костной ткани – 1С-телопептида (СТХ) – приблизительно на 70% в течение 6 часов после подкожного введения и приблизительно на 85% в течение последующих 3 дней. Уменьшение концентрации СТХ оставалось стабильным в 6-месячном интервале между введениями. Скорость снижения концентрации СТХ в сыворотке крови частично уменьшалась при снижении концентрации деносумаба в сыворотке крови, что отражает обратимость влияния деносумаба на ремоделирование кости. Данные эффекты наблюдались на протяжении всего курса лечения. Соответственно физиологической взаимосвязи процессов образования и резорбции при ремоделировании костной ткани наблюдалось уменьшение содержания маркеров образования кости (например, костноспецифической щелочной фосфатазы и сывороточного N-концевого пропептида коллагена I типа) с первого месяца после введения первой дозы деносумаба.

Маркеры ремоделирования кости (маркеры образования кости и резорбции кости), как правило, достигали концентраций периода до начала лечения не позднее чем через 9 месяцев после введения последней дозы препарата. После возобновления лечения деносумабом степень снижения концентраций СТХ была сходна со степенью снижения концентрации СТХ в начале курса лечения деносумабом.

Было показано, что перевод с лечения алендроновой кислотой (средняя продолжительность применения – 3 года) на деносумаб приводит к дополнительному снижению концентрации СТХ в сыворотке по сравнению с группой женщин в постменопаузе с низкой костной массой, продолжавших лечение алендроновой кислотой. В то же время изменения содержания кальция в сыворотке были одинаковыми в обеих группах.

В экспериментальных исследованиях ингибирование RANK/RANKL одновременно со связыванием остеопротегерина с Fc-фрагментом (OPG-Fc), приводило к замедлению роста кости и нарушению прорезывания зубов. Поэтому лечение деносумабом может тормозить рост костей с открытыми зонами роста у детей и приводить к нарушениям прорезывания зубов.

Иммуногенность

Деносумаб – человеческое моноклональное антитело, поэтому, как и для других лекарственных средств белковой природы, существует теоретический риск иммуногенности. Более чем 13000 пациентов были обследованы на предмет образования связывающих антител с использованием метода чувствительной электрохемилюминесценции в сочетании с иммунологическим анализом. Менее чем у 1% пациентов, принимавших деносумаб в течение 5 лет, определялись антитела (включая существовавшие ранее транзиторные и растущие). Серопозитивные пациенты были далее обследованы на предмет образования нейтрализующих антител, используя хемилюминисцентный анализ в культуре клеток in vitro, нейтрализующих антител не обнаружено. Не было выявлено изменений фармакокинетического профиля, токсического профиля или клинического ответа, обусловленных образованием антител.

Клиническая эффективность

Лечение остеопороза в постменопаузе

У женщин с постменопаузальным остеопорозом Пролиа® увеличивает минеральную плотность кости (МПК), уменьшает частоту переломов шейки бедра, вертебральных и невертебральных переломов. Эффективность и безопасность деносумаба в лечении постменопаузального остеопороза была доказана в исследовании, длительностью 3 года. Результаты исследования показывают, что деносумаб существенно, в сравнении с плацебо, снижает риск возникновения вертебральных и невертебральных переломов, переломов шейки бедра у женщин с остеопорозом в постменопаузе.

В исследование было включено 7808 женщин, из которых у 23,6% отмечались часто встречающиеся переломы позвонков. Все три конечные точки эффективности в отношении переломов достигали статистически значимых значений, оцениваемых по предварительно заданной последовательной схеме тестирования.

Снижение риска возникновения новых вертебральных переломов при применении деносумаба в течение более чем 3 лет оставалось стабильным и значимым. Риск снижался независимо от 10-летней вероятности возникновения крупных остеопоротических переломов. На снижение риска также не влияли наличие часто встречающихся переломов позвонков в анамнезе, невертебральные переломы, возраст пациентов, МПК, уровень ремоделирования кости и предшествующая терапия по поводу остеопороза.

У женщин старше 75 лет в постменопаузе деносумаб уменьшал частоту возникновения новых вертебральных переломов и, по данным post hoc анализа, уменьшал частоту переломов шейки бедра. Уменьшение частоты возникновения невертебральных переломов наблюдалось независимо от 10-летней вероятности возникновения крупных остеопоротических переломов.

Деносумаб существенно, по сравнению с плацебо, увеличивал МПК во всех анатомических областях. МПК определяли через 1 год, 2 и 3 года после начала терапии. Сходное влияние на МПК отмечено в поясничном отделе позвоночника независимо от возраста, расовой принадлежности, индекса массы тела (ИМТ), МПК и ремоделирования кости. Влияние лечения препаратом Пролиа ® на случаи возникновения новых вертебральных и невертебральных переломов в течение года оценивались в рамках 5-ти летнего расширенного исследования общей продолжительностью 8 лет. При лечении препаратом Пролиа ® сохраняется низкий риск возникновения новых вертебральных и невертебральных переломов, а также продолжает увеличиваться МПК по сравнению с исходным уровнем в поясничном отделе позвоночника, всей бедренной кости, шейки бедра и вертеле бедренной кости на протяжении 5 лет.

Гистологические исследования лечения препаратом Пролиа® продолжительностью 5 лет, подтвердили нормальную архитектонику и, как и ожидалось, снижение костного ремоделирования по сравнению с плацебо. Не отмечено патологических изменений, включая фиброз, остеомаляцию и нарушение архитектоники костной ткани.

Клиническая эффективность при лечении потери костной массы, вызванной гормон-депривационной терапией или терапией ингибиторами ароматазы

Лечение потери костной массы, вызванной депривацией андрогенов

Эффективность и безопасность деносумаба при лечении потери костной массы, ассоциированной со снижением концентрации андрогенов, были доказаны в 3-х летнем исследовании, включавшем 1468 пациентов с неметастатическим раком предстательной железы.

Существенное увеличение МПК определяли в поясничном отделе позвоночника, всей бедренной кости, шейке бедренной кости, вертеле бедренной кости спустя 1 месяц после введения первой дозы. Увеличение МПК в поясничном отделе позвоночника не зависело от возраста, расовой принадлежности, географического региона, ИМТ, начальных значений МПК, ремоделирования кости; продолжительности проведения гормон-депривационной терапии и наличия вертебрального перелома в анамнезе. Деносумаб значительно уменьшал риск возникновения новых вертебральных переломов на протяжении 3 лет применения. Уменьшение риска наблюдалось через 1 год и через 2 года после начала терапии. Деносумаб также снижал риск возникновения более чем одного остеопоротического перелома любой локализации.

Читайте также:
Пирафат: инструкция по применению, отзывы, аналоги

Лечение потери костной массы, у женщин, получающих терапию ингибиторами ароматазы по поводу рака молочной железы

Эффективность и безопасность деносумаба в лечении потери костной массы, вызванной адъювантной терапией ингибитором ароматазы, оценивалась в 2-х летнем исследовании, включавшем 252 пациентки с неметастатическим раком молочной железы.

Деносумаб значительно увеличивал МПК во всех анатомических областях, по сравнению с плацебо, в течение 2 лет. Увеличение МПК наблюдалось в поясничном отделе позвоночника спустя месяц после введения первой дозы. Положительное влияние на МПК в люмбальном отделе позвоночника отмечали вне зависимости от возраста, продолжительности терапии ингибитором ароматазы, ИМТ, предшествующей химиотерапии, предшествующего использования селективного модулятора рецепторов эстрогена (СМРЭ) и времени, прошедшего от начала менопаузы.

Лечение остеопороза у мужчин

Эффективность и безопасность Пролиа ® в лечении остеопороза у мужчин была продемонстрирована в исследовании, продолжительностью 12 месяцев, включавшем 242 пациента со сниженной костной массой, с базовым уровнем Т- показателя МПК между -2,0 и -3,5 в поясничном отделе позвоночника или шейки бедра. Также включались мужчины с Т-показателем МПК между -1,0 и -3,5 для поясничного отдела позвоночника или шейки бедра и переломами в анамнезе. Мужчины с другими заболеваниями (такими как ревматоидный артрит, остеогенез и болезнь Педжета) или лечением, которое может оказывать влияние на кость, были исключены из исследования.

Лечение препаратом Пролиа® в течение 1 года значительно увеличивало МПК по сравнению базовыми значениями в поясничном отделе позвоночника и всех отделах скелета (проксимальный отдел бедра, дистальный отдел лучевой кости). Пролиа® увеличивала МПК поясничного отдела позвоночника до 4,8%, МПК бедра до 2,0%, МПК вертела бедренной кости до 2,3%, МПК шейки бедренной кости до 2,2%, периферический 1/3 радиус МПК до 0,9%, в сравнении с плацебо.

Увеличение в МПК поясничного отдела позвоночника, бедра и вертела бедренной кости наблюдались через 6 месяцев. Устойчивые эффекты на МПК поясничного отдела позвоночника наблюдались независимо от возраста, расы, массы тела/индекса массы тела (ИМТ), МПК и уровня резорбции кости.

Гистология кости и гистоморфометрия

Качественные гистологические оценки показывали нормальную архитектонику и качество кости, без каких-либо дефектов минерализации костной ткани или фиброза костного мозга у пациентов, получавших Пролиа®.

Фармакокинетика

При подкожном введении деносумаб характеризуется нелинейной фармакокинетикой, дозозависимой в широком диапазоне доз, и дозозависимым увеличением экспозиции для дозы в 60 мг (или 1 мг/кг) и выше.

После подкожного введения деносумаба в дозе 60 мг биодоступность составила 61% и максимальная концентрация деносумаба (Сmах) – 6 мкг/мл (диапазон 1-17 мкг/мл), данные параметры наблюдались через 10 дней (диапазон 2-28 дней). После достижения Сmах содержание препарата в сыворотке крови снижалось с периодом полувыведения 26 дней (диапазон 6-52 дня) и далее в течение 3 месяцев (диапазон 1,5-4,5 месяцев). У 53% пациентов деносумаб не обнаруживался в сыворотке крови после 6 месяцев от последнего введения препарата.

Распределение

Не наблюдалось изменений фармакокинетических параметров деносумаба, а также кумуляции за все время введения многократных доз препарата по 60 мг каждые 6 месяцев.

Деносумаб состоит из аминокислот и углеводов, как обычный иммуноглобулин. На основании данных доклинических исследований, ожидается, что метаболизм деносумаба будет происходить по пути клиренса иммуноглобулинов, результатом которого будет распад на небольшие пептидные цепи и отдельные аминокислоты. В исследовании, 17 женщин с постменопаузальным остеопорозом получали мидазолам (2 мг внутрь) через две недели после однократной инъекции деносумаба (60 мг подкожно), что соответствует времени достижения максимальных фармакодинамических эффектов деносумаба. Деносумаб не влиял на фармакокинетику мидазолама, метаболизирующегося изоферментом CYP3A4 цитохрома Р450. Следовательно, деносумаб не должен изменять фармакоконетику препаратов, метаболизирующихся изоферментом CYP3A4.

На основании доклинических данных, выведение деносумаба будет происходить по пути выведения всех иммуноглобулинов, результатом которого будет распад на небольшие пептидные цепи и отдельные аминокислоты.

Отдельные группы пациентов

Пациенты пожилого возраста (возраст 65 лет или старше)

Возраст не оказывает значимого влияния на фармакокинетику деносумаба по данным фармакокинетического анализа в популяции пациентов от 28 лет до 87 лет.

Дети и подростки (до 18 лет)

Фармакокинетика у детей не изучалась.

Расовая принадлежность

Фармакокинетика деносумаба не зависит от расовой принадлежности.

Пациенты с почечной недостаточностью

В исследовании на 55 пациентах с различной степенью почечной недостаточности, включая пациентов, находящихся на диализе, степень почечной недостаточности не оказывала влияния на фармакокинетику и фармакодинамику деносумаба; поэтому не требуется коррекции режима дозирования деносумаба при хронической почечной недостаточности.

Хроническая печеночная недостаточность

Исследований влияния недостаточности функции печени на фармакокинетику деносумаба не проводилось.

Показания

– Лечение постменопаузального остеопороза;

– лечение потери костной массы у женщин, получающих терапию ингибиторами ароматазы по поводу рака молочной железы, и у мужчин с раком предстательной железы, получающим гормон-депривационную терапию;

– лечение сенильного остеопороза у мужчин.

Противопоказания

– Повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата;

Беременность и лактация

Беременность

Нет каких-либо данных по применению препарата во время беременности. Пролиа® не рекомендуется для применения у беременных женщин.

Деносумаб не вызывал снижения фертильности у яванских макак при экспозиции к препарату в 100 раз выше экспозиции у человека (60 мг раз в 6 месяцев).

В исследовании на яванских макаках не отмечено негативного воздействия на организм матери или плод в течение периода, эквивалентного первому триместру экспозиции к деносумабу на дозах, в 99 раз превышающих дозу у человека (60 мг раз в 6 месяцев). В этом исследовании не оценивалось формирование лимфатических узлов плода.

Читайте также:
Оксациллин: инструкция по применению, отзывы, аналоги

В другом исследовании на яванских макаках, получавших деносумаб в течение беременности, при экспозиции, в 119 раз превышающей таковую у человека (60 мг раз в 6 месяцев), наблюдалось увеличение частоты рождения мертвого плода и постнатальной смертности; аномальный рост костей при сниженной прочности кости, сниженный гемопоэз и нарушение формирования зубов; отсутствие периферических лимфатических узлов; и снижение роста новорожденного. Не отмечено негативного воздействия на организм матери до родов; редко у матери наблюдались нежелательные реакции во время родов. Развитие молочной железы матери было нормальным.

Эксперименты на мышах с выключенным геном показали, что отсутствие RANKL может влиять на созревание молочной железы, что может приводить к ослаблению лактации.

Грудное вскармливание

Неизвестно, выводится ли деносумаб в грудное молоко. Поскольку известно, что потенциально деносумаб может вызывать нежелательные реакции у детей грудного возраста, необходимо или прекратить грудное вскармливание, или отменить препарат.

Способы применения и дозы

Проведение инъекции препарата требует предварительного обучения – см. рекомендации по введению препарата, приведенные в конце настоящей инструкции.

Рекомендуемая доза препарата Пролиа® – одна подкожная инъекция 60 мг каждые 6 месяцев.

В течение курса лечения рекомендуется дополнительно принимать препараты кальция и витамин D.

Применение у отдельных групп пациентов

Препарат Пролиа® не рекомендован к применению в педиатрии, так как эффективность и безопасность данного препарата не изучались в этой возрастной группе.

Пациенты пожилого возраста

Основываясь на имеющихся данных об эффективности и безопасности препарата в данной возрастной группе, не требуется коррекции режима дозирования препарата см. раздел “Фармакокинетика”, подраздел “Отдельные группы пациентов”).

Почечная недостаточность

Основываясь на имеющихся данных об эффективности и безопасности препарата в данной группе пациентов, не требуется коррекции режима дозирования препарата (см. раздел “Фармакокинетика”, подраздел “Отдельные группы пациентов”).

Печеночная недостаточность

Эффективность и безопасность не изучались.

Инструкция по использованию

Следует оценить раствор перед введением на предмет наличия включений или изменения цвета. Раствор нельзя использовать при помутнении или изменении цвета.

Чтобы избежать дискомфорта в месте введения, следует согреть раствор до комнатной температуры (до 25 °С) перед инъекцией, а затем медленно ввести все содержимое предварительно заполненного шприца. Шприц с остатками препарата выбросить.

Подробные рекомендации по самостоятельному подкожному введению препарата включены в данную инструкцию по медицинскому применению.

Любые количества неиспользованного препарата или неиспользованные материалы должны быть уничтожены в соответствии с местными требованиями.

Побочные эффекты

Заключение по профилю безопасности препарата

По результатам четырех плацебо-контролируемых исследований третьей фазы профиль безопасности препарата Пролиа® сходен при применении у женщин в постменопаузальном периоде и у пациентов со злокачественными новообразованиями молочных желез или предстательной железы, получавших гормон-депривационную терапию.

При применении препарата Пролиа® нечасто сообщалось о развитии целлюлита, редких случаях гипокальциемии, гиперчувствительности и остеонекроза челюсти, и редких случаях развития атипичных переломов бедренной кости (см. раздел “Особые указания” и описание отдельных нежелательных реакций данного раздела).

Нежелательные реакции, зарегистрированные в исследованиях фаз 2 и 3, включавших пациенток в постменопаузе и получавших гормон-депривационную терапию, а также спонтанные сообщения, полученные в пострегистрационный период, приведены в таблице ниже.

Пролиа ® (Prolia) инструкция по применению

Форма выпуска, упаковка и состав препарата Пролиа ®

Раствор для п/к введения прозрачный, от бесцветного до светло-желтого цвета, практически свободный от видимых включений.

1 шприц 1 мл
деносумаб60 мг60 мг

Вспомогательные вещества: сорбитол (Е420) 47 мг, уксусная кислота ледяная 1 мг, натрия гидроксид до pH 5.0 – 5.5, полисорбат 20 0.1 мг, вода д/и до 1 мл.

1 мл – шприцы одноразовые (1) предварительно заполненные – пачки картонные.

Фармакологическое действие

Деносумаб представляет собой полностью человеческое моноклональное антитело (IgG2), обладающее высокой аффинностью и специфичностью к лиганду рецептора активатора ядерного фактора каппа В (RANKL) и тем самым препятствует активации единственного рецептора RANKL – активатора ядерного фактора кВ (RANK), расположенного на поверхности остеокластов и их предшественников. Таким образом, предотвращение взаимодействия RANKL/RANK ингибирует образование, активацию и продолжительность существования остеокластов. В результате деносумаб уменьшает костную резорбцию и увеличивает массу и прочность кортикального и трабекулярного слоев кости.

Назначение деносумаба в дозе 60 мг приводило к быстрому уменьшению сывороточных концентраций маркера резорбции костной ткани – 1С-телопептида (СТХ) – приблизительно на 70% в течение 6 ч после п/к введения и приблизительно на 85% в течение последующих 3 дней. Уменьшение концентрации СТХ оставалось стабильным в 6-месячном интервале между дозированием. Скорость снижения концентрации СТХ в сыворотке крови частично уменьшалась при снижении концентрации деносумаба в сыворотке крови, что отражает обратимость влияния деносумаба на ремоделирование кости. Данные эффекты наблюдались на протяжении всего курса лечения. Соответственно физиологической взаимосвязи процессов образования и резорбции при ремоделировании костной ткани наблюдалось уменьшение содержания маркеров образования кости (например, костноспецифической щелочной фосфатазы и сывороточного N-концевого пропептида коллагена 1 типа) с первого месяца после введения первой дозы деносумаба. Маркеры ремоделирования кости (маркеры образования кости и резорбции кости), как правило, достигали концентраций периода до начала лечения не позднее, чем через 9 месяцев после приема последней дозы препарата. После возобновления лечения деносумабом степень снижения концентраций СТХ была сходна со степенью снижения концентрации СТХ в начале курса лечения деносумабом.

Было показано, что перевод с лечения алендроновой кислотой (средняя продолжительность применения – 3 года) на деносумаб приводит к дополнительному снижению концентрации СТХ в сыворотке по сравнению с группой женщин в постменопаузе с низкой костной массой, продолжавших лечение алендроновой кислотой. В то же время изменения содержания кальция в сыворотке были одинаковыми в обеих группах.

В экспериментальных исследованиях ингибирование RANK/RANKL одновременно со связыванием остеопротегерина с Fc-фрагментом (OPG-Fc), приводило к замедлению роста кости и нарушению прорезывания зубов. Поэтому, лечение деносумабом может тормозить рост костей с открытыми зонами роста у детей и приводить к нарушениям прорезывания зубов.

Деносумаб – человеческое моноклональное антитело, поэтому, как и для других лекарственных средств белковой природы существует теоретический риск иммуногенности. Более чем 13 000 пациентов были обследованы на предмет образования, связывающих антител с использованием метода чувствительной электрохемилюминесценции в сочетании с иммунологическим анализом. Менее чем у 1% пациентов, принимавших деносумаб в течение 5 лет, определялись антитела (включая существовавшие ранее, транзиторные и растущие). Серопозитивные пациенты были далее обследованы на предмет образования нейтрализующих антител, используя хемилюминисцентный анализ в культуре клеток in vitro, нейтрализующих антител не обнаружено. Не было выявлено изменений фармакокинетического профиля, токсического профиля или клинического ответа, обусловленных образованием антител.

Читайте также:
Окулист: инструкция по применению, отзывы, аналоги

Лечение остеопороза в постменопаузе

У женщин с постменопаузным остеопорозом Пролиа увеличивает минеральную плотность кости (МПК), уменьшает частоту переломов шейки бедра, вертебральных и невертебральных переломов. Эффективность и безопасность деносумаба в лечении постменопаузного остеопороза была доказана в исследовании, длительностью 3 года. Результаты исследования показывают, что деносумаб существенно, в сравнении с плацебо снижает риск возникновения вертебральных и невертебральных переломов, переломов шейки бедра у женщин с остеопорозом в постменопаузе. В исследование было включено 7808 женщин, из которых у 23% отмечались часто встречающиеся переломы позвонков. Все три конечные точки эффективности в отношений переломов достигали статистически значимых значений, оцениваемых по предварительно заданной последовательной схеме тестирования.

Снижение риска возникновения новых вертебральных переломов при применении деносумаба в течение более чем 3 лет оставалось стабильным и значимым. Риск снижался независимо от 10-летней вероятности возникновения крупных остеопоротических переломов. На снижение риска также не влияли наличие часто встречающихся переломов позвонков в анамнезе, невертебральные переломы, возраст, пациентов, МПК, уровень ремоделирования кости и предшествующая терапия по поводу остеопороза.

У женщин старше 75 лет в постменопаузе деносумаб уменьшал частоту возникновения новых вертебральных переломов, и, по данным post hoc анализа, уменьшал частоту переломов шейки бедра.

Уменьшение частоты возникновения невертебральных переломов наблюдалось независимо от 10-летней вероятности возникновения крупных остеопоротических переломов.

Деносумаб существенно, по сравнению с плацебо, увеличивал МПК во всех анатомических областях. МПК определяли через 1 год, 2 и 3 года после начала терапии. Сходное влияние на МПК отмечено в поясничном отделе позвоночника независимо от возраста, расовой принадлежности, индекса массы тела (ИМТ), МПК и ремоделирования кости.

Гистологические исследования подтвердили нормальную архитектонику кости и, как и ожидалось, снижение костного ремоделирования по сравнению с плацебо. Не отмечено патологических изменений, включая фиброз, остеомаляцию и нарушение архитектоники костной ткани.

Клиническая эффективность при лечении потери костной массы, вызванной гормондепривационной терапией или терапией ингибиторами ароматазы

Лечение потери костной массы, вызванной депривацией андрогенов

Эффективность и безопасность деносумаба при лечении потери костной массы, ассоциированной со снижением концентрации андрогенов, были доказаны в 3-х летнем исследовании включавшем 1 468 пациентов с неметастатическим раком предстательной железы.

Существенное увеличение МПК определяли в поясничном отделе позвоночника, всей бедренной кости, шейке бедренной кости, вертеле бедренной кости спустя 1 месяц после приема первой дозы. Увеличение МПК в поясничном отделе позвоночника не зависело от возраста, расовой принадлежности, географического региона, ИМТ, начальных значений МПК, ремоделирования кости; продолжительности проведения гормон-депривационной терапии и наличия вертебрального перелома в анамнезе.

Деносумаб значительно уменьшал риск возникновения новых вертебральных переломов на протяжении 3 лет применения. Уменьшение риска наблюдалось через 1 год и через 2 года после начала терапии. Деносумаб также снижал риск возникновения более чем одного остеопоротического перелома любой локализации.

Лечение потери костной массы, у женщин, получающих терапию ингибиторами ароматазы по поводу рака молочной желеы

Эффективность и безопасность деносумаба в лечении потери костной массы, вызванной адъювантной терапией ингибитором ароматазы, оценивалась в 2-летнем исследовании, включавшем 252 пациентки с неметастатическим раком молочной железы. Деносумаб значительно увеличивал МПК во всех анатомических областях, по сравнению с плацебо, в течение 2 лет. Увеличение МПК наблюдалось в поясничном отделе позвоночника спустя месяц после приема первой дозы. Положительное влияние на МПК в люмбальном отделе позвоночника отмечали вне зависимости от возраста, продолжительности терапии ингибитором ароматазы, ИМТ, предшествующей химиотерапии, предшествующего использования селективного модулятора рецепторов эстрогена (СМРЭ) и времени, прошедшего от начала менопаузы.

Фармакокинетика

При п/к введении деносумаб характеризуется нелинейной фармакокинетикой, дозозависимой в широком диапазоне доз, и дозозависимым увеличением экспозиции для дозы в 60 мг (или 1 мг/кг) и выше.

После п/к введения деносумаба в дозе 60 мг биодоступность составила 61% и C max деносумаба – 6 мкг/мл (диапазон 1-17 мкг/мл), данные параметры наблюдались через 10 дней (диапазон 2-28 дней). После достижения C max содержание препарата в сыворотке крови снижалось с T 1/2 26 дней (диапазон 6-52 дня) и далее в течение 3 месяцев (диапазон 1.5-4.5 месяцев). У 53% пациентов деносумаб не обнаруживался в сыворотке крови после 6 месяцев от последнего введения препарата.

Не наблюдалось изменений фармакокинетических параметров деносумаба, а также кумуляции за все время приема многократных доз препарата по 60 мг каждые 6 месяцев

Деносумаб состоит из аминокислот и углеводов, как обычный иммуноглобулин. На основании данных доклинических исследований, ожидается, что метаболизм деносумаба будет происходить по пути клиренса иммуноглобулинов, результатом которого будет распад на небольшие пептидные цепи и отдельные аминокислоты.

На основании доклинических данных, выведение деносумаба будет происходить по пути выведения всех иммуноглобулинов, результатом которого будет распад на небольшие пептидные цепи и отдельные аминокислоты.

Отдельные группы пациентов

Возраст не оказывает значимого влияния на фармакокинетику деносумаба по данным фармакокинетического анализа в популяции пациентов от 28 лет до 87 лет.

Фармакокинетика у детей не изучалась.

Фармакокинетика деносумаба не зависит от расовой принадлежности.

В исследовании на 55 пациентах с различной степенью почечной недостаточности, включая пациентов, находящихся на диализе, степень почечной недостаточности не оказывала влияния на фармакокинетику и фармакодинамику деносумаба; поэтому не требуется коррекции режима дозирования деносумаба при хронической почечной недостаточности.

Исследований влияния недостаточности функции печени на фармакокинетику деносумаба не проводилось.

Пролиа

дубльПролиа шприц 60 мг

Пролиа – медикаментозное средство на основе деносумаба, которое является полным аналогом человеческих антител, вырабатываемых иммунными клетками. Медикамент используется для лечения хронически прогрессирующего системного, обменного заболевания скелета, характеризующегося повышенной ломкостью костей, убыли костной ткани, связанной с приемом медикаментов, риска распространения опухолевых клеток из места возникновения в кости и остеобластокластомы.

Читайте также:
Диабинакс: инструкция по применению, отзывы, аналоги

Препарат эффективно используется для терапии женщин в период климакса, которые страдают от хрупкости и ослабленности костной ткани, защищая их от переломов и травм костей. Эффективность и полезные действия препарата доказаны многочисленными исследованиями, а также отзывами пациентов, которые начали использование медикамента и продолжали курс терапии продолжительное время.

Состав и форма выпуска

Медикаментозное средство продается в виде раствора, который используется для инъекций. Раствор практически не обладает цветом, может иметь небольшой светло-желтый оттенок. Раствор не должен иметь никаких примесей и осадков. Средство упаковано в шприц-тюбик, что способствует более удобному использованию. В состав препарата входят следующие компоненты: • деносумаб; • глюцит; • твин 20; • безводная этановая кислота; • каустическая сода;

Показания к применению

Медикаментозное средство необходимо начать принимать при возникновении следующих проблем со здоровьем: • терапия хронически прогрессирующего системного, обменного заболевания скелета, характеризующегося повышенной ломкостью костей, у женщин в период климакса; • терапия убыли костной ткани у женщин, которые начали лечение злокачественной опухоли железистой ткани молочной железы с использованием блокаторов ароматазы; • терапия убыли костной ткани у мужчин, которые проходят лечение рака простаты с использованием андрогенных депривационных препаратов;

Международная классификация болезней (МКБ-10)

М.81.0. Постменопаузный остеопороз; М.81.4. Лекарственный остеопороз.

Побочные эффекты

Применение медикаментозного средства может стать причиной проявления побочных эффектов, таких как: • понижение содержания кальция в плазме крови; • «синдром мертвой челюсти»; • нарушение зрения; • помутнение хрусталика глаза у мужчин; • изменения гиподермы и дермы; • кожная болезнь, сопровождающаяся зудом и появлением пузырьков, гнойничков, чешуек; • воспалительное поражение кожи; • боли в конечностях; • аллергия. При проявлении побочных признаков пациенту необходимо сообщить об этом лечащему врачу, который примет решение об отмене или корректировке дозировки препарата и окажет соответствующую терапевтическую помощь.

Противопоказания

Медикаментозное средство запрещено принимать при: • патологическом состоянии, при котором содержание общего кальция в плазме крови ниже нормы; • повышенной восприимчивости к компонентам препарата.

Применение при беременности

Нет данных и показаний об использовании медикамента Пролиа женщинами, вынашивающими ребенка, а значит, нет научного подтверждения о безопасности средства для развивающегося в утробе женщины плода. Для безопасности мамы и ребенка принимать медикамент беременным женщинам запрещено. Нет сведений о проникновении компонентов препарата в организм младенца с молоком матери, поэтому рекомендуется прекратить грудное вскармливание в период использования медикамента.

Способ и особенности применения

Медикаментозное средство используется в виде раствора для инъекций под кожу. Рекомендуемая дозировка медикамента составляет 60 мг раз в полгода. Одновременно с использованием препарата Пролиа необходимо употреблять медикаменты, содержащие кальций и кальциферолы. Курс и дозировка определяются индивидуально лечащим врачом после проведения обследования пациента, сбора анализов и определения точной клинической картины заболевания. Перед использованием медикаментозного средства необходимо проверить упаковку с раствором на целостность, отсутствие примесей и осадка, наличие помутнений и изменения цвета. При каких-либо нарушениях медикамент становится непригодным для использования, и его необходимо утилизировать в соответствии с санитарными нормами. Нельзя взбалтывать или трясти флакон перед инъекцией. Медикамент должен быть комнатной температуры, нельзя замораживать раствор. Используется каждый шприц-ампула единоразово, остатки средства в шприце выбрасываются. В период использования препарата пациентам рекомендуется принимать медикаменты, содержащие кальций и кальциферолы, а также обогащенную минералом пищу. Во время использования медикамента необходимо следить за содержанием кальция в крови пациента, во избежание проявления признаков гипокальциемии.

У ряда пациентов могут наблюдаться дерматологические реакции в виде покраснения кожи, зуда, высыпаний, экземы и других воспалительных проявлений. В случае возникновения подобных проблем, пациенту следует сообщить об этом квалифицированному медицинскому персоналу, который примет нужное решение и назначит симптоматическое лечение. При продолжительной терапии медикаментом при заболевании раком молочной железы или простаты, ряд пациентов может столкнуться с аваскулярным некрозом, характеризующимся угасанием жизни костной ткани в результате плохого притока крови. Нет сведений и клинических показаний о действии компонентов препарата на возможность управлять транспортными средствами, а также на проявление признаков снижения скорости реакции, поэтому рекомендуется с осторожностью садиться за руль или выполнять работу, требующую повышенной концентрации внимания или быстроты операций во избежание травмоопасных и угрожающих жизни последствий. Подробная информация о рекомендуемых дозировках, сроках использования и индивидуальных рекомендациях содержится в инструкции.

Терапия детей, не достигших 18-летнего возраста

Медикаментозное средство не рекомендуется применять на детях, так как действие компонентов препарата на растущий и развивающийся организм не выявлено.

Терапия пожилых пациентов, возраст которых превышает 65-летний рубеж

При назначении медикаментозного средства Пролиа пожилым пациентам, лечащему врачу не нужно корректировать дозировку в большую или меньшую сторону.

Терапия пациентов, страдающих заболеваниями почек

Пациентам с заболеваниями почек не требуется дополнительная корректировка дозировки или продолжительности терапии. При нарушениях работы почек в тяжелой форме, есть риск понижения содержания кальция в плазме крови пациента. При почечных заболеваниях необходимо принимать параллельно препараты, содержащие кальций и витамин D.

Терапия пациентов, страдающих заболеваниями печени

Нет данных и сведений о функционировании медикамента Пролиа и его компонентов на организм пациентов с заболеваниями печени, поэтому назначать препарат следует с особой осторожностью и только под контролем лечащего врача.

Взаимодействие с другими лекарствами

Нет проведенных исследований о взаимодействии препарата Пролиа с другими лекарственными средствами. Не рекомендуется принимать медикамент в сочетании с другими препаратами. Решение о совмещенной терапии может принимать только лечащий врач, учитывая все риски и последствия.

Передозировка

Нет данных и сведений о передозировке препаратом Пролиа. При проявлении побочных эффектов, а также любых других неприятных симптомов, пациенту необходимо незамедлительно обратиться к лечащему врачу для получения своевременной терапевтической помощи и принятия решения о коррекции дозировки или отмене терапии препаратом.

Читайте также:
Аквадетрим: инструкция по применению, отзывы, аналоги

Аналоги

Аналогичными по составу и фармакологическому воздействию препарату Пролиа, являются лекарства Denosumab и Xgeva. Действия и эффекты этих средств полностью соответствуют медикаменту Пролиа. Решение о замене препарата на аналог принимает исключительно лечащий врач.

Условия продажи

Медикаментозное средство Пролиа продается в аптечных пунктах только по назначению лечащего врача и при наличии рецептурного листа из медицинского учреждения.

Условия хранения

Медикаментозное средство Пролиа необходимо хранить в недосягаемом детьми и защищенном от проникновения любых источников света месте при температуре от 2 до 8 °С. Нельзя замораживать препарат во избежание риска потери фармакологических свойств и появления осадка. Нельзя встряхивать и взбалтывать флакон с препаратом. Подробную информацию о сроках и нормах хранения, а также данные о сроке годности медикамента в открытом и запечатанном виде, содержит инструкция по применению.

Пролиа®

вспомогательные вещества: сорбитол (Е420), уксусная кислота ледяная, полисорбат 20, натрия гидроксид, вода для инъекций.

Описание

Прозрачный раствор от бесцветного до светло-желтого цвета, практически свободный от включений, может содержать следы частиц от полу-прозрачного до белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Препараты для лечения заболеваний костей. Другие препараты, влияющие на структуру и минерализацию костей. Денозумаб.

Код АТХ M05BX04

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

Денозумаб характеризуется нелинейной фармакокинетикой, дозо-зависимой в широком диапазоне доз и дозо-зависимым увеличением экспозиции при подкожном введении дозы 60 мг (1 мг/кг) и выше.

При подкожном введении денозумаба в дозе 60 мг (или 1 мг/кг) его биодоступность составляет 61 %. Максимальная концентрация денозумаба (Cmax) наблюдается через 10 дней после введения (диапазон 2-28 дней) и составляет 6 мкг/мл (диапазон 1-17 мкг/мл).

Денозумаб состоит из аминокислот и углеводов, как обычный иммуноглобулин. Маловероятно, что денозумаб выделяется посредством печеночного метаболизма. Метаболизм и выведение денозумаба происходит по пути клиренса иммуноглобулинов, результатом которого является распад на небольшие пептидные цепи и отдельные аминокислоты.

После достижения Cmax содержание препарата в сыворотке крови снижается с периодом полувыведения 26 дней (диапазон 6-52 дня) и далее в течение 3 месяцев (диапазон 1,5-4,5 месяцев). У 53 % пациентов денозумаб не обнаруживался в сыворотке крови после 6 месяцев от момента последнего приёма препарата.

Не наблюдается изменений фармакокинетических параметров денозумаба, а также кумуляции за всё время приема многократных доз препарата по 60 мг каждые 6 месяцев. На фармакокинетику препарата не оказывало влияния образование связывающих антител к денозумабу.

Фармакокинетика денозумаба имеет сходные показатели у мужчин и женщин.

Фармакокинетика денозумаба не зависит от степени заболевания (потери костной массы или остеопороза; онкологических заболеваний простаты или молочной железы).

Была выявлена корреляция между избыточной массой тела и концентрацией лекарственного средства на основе показателей AUC и Cmax. Однако, данная корреляция не считается клинически важной, поскольку фармакодинамические эффекты, прослеживаемые по маркерам ремоделирования кости и увеличению минеральной плотности кости, были неизменными в широком диапазоне массы тела. Таким образом, масса тела пациента (диапазон от 36 до 140 кг) не оказывает значимого влияния на фармакокинетику денозумаба.

Отдельные группы пациентов

Возраст не оказывает значимого влияния на фармакокинетику денозумаба по данным анализа в популяции пациентов от 28 до 87 лет.

Дети и подростки (до 18 лет)

Фармакокинетика у детей не изучалась.

Фармакокинетика денозумаба не зависит от расовой принадлежности у женщин в постменопаузе и у пациентов с раком молочной железы, находящихся на гормональной терапии.

Пациенты с почечной недостаточностью

В исследовании на 55 пациентах с различной степенью почечной дисфункции, включая пациентов, находящихся на диализе, степень почечной недостаточности не оказывала влияния на фармакокинетику и фармакодинамику денозумаба; поэтому не требуется коррекции режима дозирования денозумаба при хронической почечной недостаточности.

Хроническая печеночная недостаточность

Исследований влияния недостаточности функции печени на фармакокинетику денозумаба не проводилось. В целом, моноклональные антитела не выводятся посредством печеночного метаболизма, таким образом, печеночная патология не оказывает влияния на фармакокинетику денозумаба.

Фармакодинамика

Препарат Пролиа® представляет собой полностью человеческое моноклональное антитело (IgG2) с массой около 147 кДа, обладающее высокой аффинностью и специфичностью к лиганду рецептора активатора ядерного фактора κB (RANKL). Связываясь с RANKL – трансмембранным или растворимым белком, играющим важную роль в формировании, функционировании и выживании остеокластов (клеток, отвечающих за резорбцию костной ткани), Пролиа® препятствует активации единственного рецептора RANKL — активатора ядерного фактора κB (RANK), расположенного на поверхности остеокластов и их предшественников. Таким образом, предотвращение взаимодействия RANKL/RANK ингибирует образование, активацию и продолжительность жизни остеокластов. В результате препарат Пролиа® уменьшает костную резорбцию и увеличивает массу и прочность кортикального и трабекулярного слоёв кости.

Назначение препарата Пролиа® в дозе 60 мг приводит к быстрому уменьшению сывороточных концентраций маркера резорбции костной ткани — 1С-телопептида (СТХ) — приблизительно на 85 % в течение последующих 3 дней. Уменьшение концентрации СТХ остается стабильным в 6-месячном интервале между дозированием. Скорость снижения концентрации CTX в сыворотке крови частично уменьшается при снижении концентрации денозумаба в сыворотке с максимального уровня в ≥ 87 % до ≥ 45 % (в пределах от 45 до 80 %), что отражает обратимость влияния препарата Пролиа® на ремоделирование кости. Данные эффекты наблюдались на протяжении всего курса лечения. После возобновления лечения препаратом Пролиа® степень снижения концентраций СТХ была сходна со степенью снижения концентрации СТХ в начале курса лечения денозумабом.

Соответственно физиологической взаимосвязи процессов образования и резорбции при ремоделировании костной ткани, наблюдалось уменьшение содержания маркеров образования кости (например, костно-специфической щелочной фосфатазы и сывороточного N-терминального пропептида коллагена I типа) с первого месяца после введения первой дозы препарата Пролиа®. После завершения терапии препаратом Пролиа®, маркеры ремоделирования костной ткани достигали уровней, которые на 40-60 % превышали значения, имевшие место перед лечением, но возвращались к начальным значениям в течение 12 месяцев.

В экспериментальных исследованиях ингибирование RANK/RANKL одновременно со связыванием остеопротегерина с Fc-фрагментом (OPG-Fc), приводило к замедлению роста кости и нарушению прорезывания зубов. Поэтому лечение препаратом Пролиа® может тормозить рост костей с открытыми зонами роста у детей и приводить к нарушениям прорезывания зубов.

Читайте также:
Вайрова: инструкция по применению, отзывы, аналоги

Денозумаб – человеческое моноклональное антитело, поэтому, как и для других терапевтических протеинов, существует теоретический риск его иммуногенности. Более чем 13 000 пациентов были обследованы на предмет образования связывающих антител с использованием метода чувствительной электрохемилюминесценции в сочетании с иммунологическим анализом. Менее чем у 1 % пациентов, принимавших

препарат Пролиа® в течение 5 лет, определялись антитела (включая существовавшие ранее, транзиторные и растущие). Серопозитивные пациенты были далее обследованы на предмет образования нейтрализующих антител, используя хемилюминисцентный анализ в культуре клеток in vitro; нейтрализующих антител обнаружено не было. Не было выявлено изменений фармакокинетического профиля, токсического профиля или клинического ответа, обусловленных образованием антител.

Частота образования антител в большой степени зависит от чувствительности и специфичности метода анализа. Кроме этого, наблюдаемые случаи положительных результатов на антитела (включая нейтрализующие) обусловлены рядом факторов, включая методологию анализа, процедуру работы с образцами, время отбора образцов, совместно принимаемые препараты, предрасполагающие фоновые заболевания. По этим причинам, сравнение частоты образования антител к денозумабу с частотой образования антител к другим препаратам может быть недостоверным.

Клиническая эффективность и безопасность

Лечение постменопаузального остеопороза у женщин

У женщин с постменопаузальным остеопорозом препарат Пролиа® увеличивает минеральную плотность кости (МПК), уменьшает частоту переломов шейки бедра, вертебральных и невертебральных переломов. Результаты многоцентрового 3-х летнего исследования FREEDOM у женщин с наличием или отсутствием переломов на этапе включения в исследование, с исходным уровнем Т-критерия минеральной плотности поясничного отдела позвоночника или бедренной кости от -2,5 до -4, показали, что денозумаб в сравнении с плацебо снижает риск возникновения вертебральных и невертебральных переломов и переломов шейки бедра. Общее количество обследованных женщин составило 7 808 в возрасте 60-91 год, из которых у 23,6 % отмечались часто встречающиеся переломы позвонков.

Таблица 1. Эффект применения препарата Пролиа® на возникновение новых вертебральных переломов у женщин с постменопаузальным остеопорозом

Пролиа

Пролиа

– период лактации (при необходимости применения препарата грудное вскармливание следует прекратить).

Как применять: дозировка и курс лечения

Проведение инъекции препарата требует предварительного обучения.

Рекомендуемая доза препарата – одна подкожная инъекция 60 мг каждые 6 месяцев. В течение курса лечения рекомендуется дополнительно принимать препараты кальция и витамин D.

Дети: препарат не рекомендован к применению в педиатрии, так как эффективность и безопасность данного препарата не изучались в этой возрастной группе.

Пациенты пожилого возраста: основываясь на имеющихся данных об эффективности и безопасности препарата в данной возрастной группе, не требуется коррекции режима дозирования препарата.

Почечная недостаточность: основываясь на имеющихся данных об эффективности и безопасности препарата в данной группе пациентов, не требуется коррекции режима дозирования препарата. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина

Фармакологическое действие

Деносумаб представляет собой полностью человеческое моноклональное антитело (IgG2), обладающее высокой аффинностью и специфичностью к лиганду рецептора активатора ядерного фактора каппа В (RANKL) и препятствующее активации единственного рецептора RANKL – активатора ядерного фактора кВ (RANK), расположенного на поверхности остеокластов и их предшественников. Предотвращение взаимодействия RANKL/RANK ингибирует образование, активацию и продолжительность существования остеокластов. В результате деносумаб уменьшает костную резорбцию и увеличивает массу и прочность кортикального и трабекулярного слоёв кости.

Деносумаб – человеческое моноклональное антитело, поэтому, как и для других лекарственных средств белковой природы, существует теоретический риск иммуногенности. Более чем 13000 пациентов были обследованы на предмет образования связывающих антител с использованием метода чувствительной электрохемилюминесценции в сочетании с иммунологическим анализом. Менее чем у 1% пациентов, принимавших деносумаб в течение 5 лет, определялись антитела (включая существовавшие ранее транзиторные и растущие). Серопозитивные пациенты были далее обследованы на предмет образования нейтрализующих антител, используя хемилюминесцентный анализ в культуре клеток in vitro, нейтрализующих антител не обнаружено. Не было выявлено изменений фармакокинетического профиля, токсического профиля или клинического ответа, обусловленных образованием антител.

Лечение остеопороза в постменопаузе

У женщин с постменопаузальным остеопорозом препарат увеличивает минеральную плотность кости (МПК), уменьшает частоту переломов шейки бедра, вертебральных и невертебральных переломов. Эффективность и безопасность деносумаба в лечении постменопаузального остеопороза была доказана в исследовании, длительностью 3 года. Результаты исследования показывают, что деносумаб существенно, в сравнении с плацебо, снижает риск возникновения вертебральных и невертебральных переломов, переломов шейки бедра у женщин с остеопорозом в постменопаузе.

Клиническая эффективность при лечении потери костной массы, вызванной гормон-депривационной терапией или терапией ингибиторами ароматазы

Лечение потери костной массы, вызванной депривацией андрогенов

Эффективность и безопасность деносумаба при лечении потери костной массы, ассоциированной со снижением концентрации андрогенов, были доказаны в 3-х летнем исследовании, включавшем 1468 пациентов с неметастатическим раком предстательной железы.

Существенное увеличение МПК определяли в поясничном отделе позвоночника, всей бедренной кости, шейке бедренной кости, вертеле бедренной кости спустя 1 месяц после введения первой дозы. Увеличение МПК в поясничном отделе позвоночника не зависело от возраста, расовой принадлежности, географического региона, ИМТ, начальных значений МПК, ремоделирования кости; продолжительности проведения гормон-депривационной терапии и наличия вертебрального перелома в анамнезе. Деносумаб значительно уменьшал риск возникновения новых вертебральных переломов на протяжении 3 лет применения. Уменьшение риска наблюдалось через 1 год и через 2 года после начала терапии. Деносумаб также снижал риск возникновения более чем одного остеопоротического перелома любой локализации.

Лечение потери костной массы, у женщин, получающих терапию ингибиторами ароматазы по поводу рака молочной железы

В исследованиях деносумаб значительно увеличивал МПК во всех анатомических областях, по сравнению с плацебо, в течение 2 лет. Увеличение МПК наблюдалось в поясничном отделе позвоночника спустя месяц после введения первой дозы. Положительное влияние на МПК в люмбальном отделе позвоночника отмечали вне зависимости от возраста, продолжительности терапии ингибитором ароматазы, ИМТ, предшествующей химиотерапии, предшествующего использования селективного модулятора рецепторов эстрогена (СМРЭ) и времени, прошедшего от начала менопаузы.

Читайте также:
Амбросан: инструкция по применению, отзывы, аналоги

Лечение остеопороза у мужчин

Лечение в течение 1 года значительно увеличивало МПК по сравнению базовыми значениями в поясничном отделе позвоночника и всех отделах скелета (проксимальный отдел бедра, дистальный отдел лучевой кости). Увеличение в МПК поясничного отдела позвоночника, бедра и вертела бедренной кости наблюдались через 6 месяцев. Устойчивые эффекты на МПК поясничного отдела позвоночника наблюдались независимо от возраста, расы, массы тела/индекса массы тела (ИМТ), МПК и уровня резорбции кости.

Гистология кости и гистоморфометрия

Качественные гистологические оценки показывали нормальную архитектонику и качество кости, без каких-либо дефектов минерализации костной ткани или фиброза костного мозга у пациентов, получавших препарат.

Побочные действия

По результатам четырех плацебо-контролируемых исследований третьей фазы профиль безопасности препарат сходен при применении у женщин в постменопаузальном периоде и у пациентов со злокачественными новообразованиями молочных желез или предстательной железы, получавших гормон-депривационную терапию.

При применении препарата нечасто сообщалось о развитии целлюлита, редких случаях гипокальциемии, гиперчувствительности и остеонекроза челюсти, и редких случаях развития атипичных переломов бедренной кости.

Нежелательные реакции, зарегистрированные в исследованиях фаз 2 и 3, включавших пациенток в постменопаузе и получавших гормон-депривационную терапию, а также спонтанные сообщения, полученные в пострегистрационный период, приведены ниже.

Инструкции по введению препарата Пролиа в предварительно заполненном шприце с защитным устройством для иглы – инструкция по применению

В случае возникновения вопросов, обращайтесь к Вашему лечащему врачу или медицинской сестре.

Шаг 1: Подготовка

  1. Извлеките контурную ячейковую упаковку с предварительно заполненным шприцем из упаковки и подготовьте все, что необходимо для инъекции.
    Для более комфортной инъекции, оставьте предварительно заполненный шприц при комнатной температуре, в течение примерно 30 минут перед инъекцией. Тщательно вымойте руки с мылом.
    Расположите предварительно заполненный шприц на чистой, хорошо освещенной поверхности. Также подготовьте смоченные спиртом салфетки, ватные тампоны или бинт и пластырь (не прилагаются к шприцу).
    • Не пытайтесь подогревать шприц в горячей воде или микроволновой печи.
    • Не оставляйте предварительно заполненный шприц под прямыми солнечными лучами.
    • Не встряхивайте предварительно заполненный шприц.
    • Храните предварительно заполненный шприц в недоступном для детей месте.
  2. Откройте контурную ячейковую упаковку, потянув за этикетку. Для извлечения предварительно заполненного шприца из контурной ячейковой упаковки, возьмитесь за защитное устройство.

    Возьмите шприц, как показано на рисунке
    В целях безопасности:

    • Не беритесь за плунжер
    • Не беритесь за серый колпачок иглы
  3. Проверьте препарат и предварительно заполненный шприц.

    Не используйте предварительно заполненный шприц, если:

    • Препарат мутный или содержит посторонние частицы. Раствор должен быть прозрачным, бесцветным или светло-желтым.
    • Любая из частей повреждена или сломана.
    • Серый колпачок иглы отсутствует или неплотно надет.
    • Истек последний день указанного на этикетке месяца срока годности.

    Сообщите Вашему лечащему врачу или медицинской сестре обо всех перечисленных случаях.

Шаг 2: Подготовка места инъекции

  1. Тщательно вымойте руки. Подготовьте и обработайте место инъекции.

    Вы можете использовать:

    • Верхняя часть бедра
    • Верхнюю часть бедра
    • Живот, за исключением области вокруг пупка, примерно 5 см
    • Наружную поверхность плеча (только если инъекцию Вам делает кто-то другой)

    Обработайте место инъекции смоченным в спирте тампоном. Дайте коже высохнуть.
    Не дотрагивайтесь до места инъекции перед инъекцией.
    Не используйте для инъекций области, где кожа тонкая, с гематомой, покрасневшая или жесткая. Избегайте инъекций в области со шрамами или растяжками.

  2. Осторожно потяните серый колпачок с иглы без скручивания, по направлению от шприца.
  3. Зажмите место инъекции для получения упругой поверхности.

    Важно удерживать кожу зажатой при проведении инъекции.

Шаг 3: Введение

  1. Зажмите кожу. ВВЕДИТЕ иглу в кожу.

    Не дотрагивайтесь до обработанной области инъекции.

  2. Медленно и плавно НАДАВЛИВАЙТЕ на поршень до тех пор, пока Вы не почувствуете или услышите «щелчок». Надавливайте на поршень до щелчка.

    Важно надавливать на поршень до щелчка, для введения всей дозы.

  3. ОТПУСТИТЕ большой палец. Затем ИЗВЛЕКИТЕ шприц из кожи.

    После того, как вы отпустите поршень, защитное устройство предварительно заполненного шприца покроет иглу.
    Не надевайте серый колпачок иглы обратно на предварительно заполненный шприц.

Шаг 4: Окончание

  1. Выбросите использованный предварительно заполненный шприц и другие сопутствующие материалы в соответствии с местными правилами.

    Выбросите использованный предварительно заполненный шприц и серый колпачок иглы. Лекарственные препараты должны быть утилизированы в соответствии с местными требованиями. Спросите у врача или провизора, как уничтожить препарат, если он больше не требуется. Эти меры помогут защитить окружающую среду.
    Храните шприцы и сопутствующие материалы в недоступном для детей месте. Не используйте предварительно заполненный шприц повторно.

  2. Осмотрите место инъекции. Если в месте инъекции выступит кровь, прижмите к нему ватный тампон или бинт. Не растирайте место инъекции. При необходимости, заклейте место инъекции пластырем.

Инструкции по введению препарата Пролиа ® в предварительно заполненном шприце

В этом разделе приводится информация по правильному проведению инъекции предварительно заполненным шприцем. Очень важно, чтобы перед тем, как Вы приступите к самостоятельным инъекциям, Ваш лечащий врач, медицинская сестра подробно проинструктировали Вас по технике выполнения инъекции. Тщательно вымойте руки перед выполнением инъекции. Если у Вас возникнут вопросы по технике выполнения инъекции, то обратитесь к Вашему лечащему врачу или медицинской сестре.

Перед началом инъекции:

Внимательно прочитайте все инструкции перед использованием ПЗШ.
НЕ используйте ПЗШ, если колпачок был удален.

Как использовать предварительно заполненный шприц?

Ваш врач назначил вам препарат Пролиа ® ПЗШ для подкожных инъекций. Вы должны ввести все содержимое шприца (1 мл) однократно и повторить инъекцию через 6 месяцев, как назначено лечащим врачом.

Оборудование:

Для самостоятельной инъекции Вам потребуется:

  1. новый ПЗШ препарата Пролиа ® ; и
  2. смоченные спиртом тампоны или сходные материалы.

Что Вы должны сделать до самостоятельного введения Пролиа ® подкожно?

  1. Достать шприц из холодильника. НЕ берите ПЗШ за поршень или защитный колпачок, это может повредить устройство.
  2. ПЗШ можно оставить вне холодильника для достижения комнатной температуры. Это позволит сделать инъекцию более комфортной.
    НЕ подогревайте ПЗШ каким-либо другим способом (например, в микроволновой печи либо в горячей воде).
    НЕ оставляйте шприц под прямыми солнечными лучами.
  3. НЕ встряхивайте ПЗШ.
  4. НЕ снимайте колпачок с ПЗШ до тех пор, пока Вы не готовы к инъекции.
  5. Проверить срок годности ПЗШ. Срок годности указан на упаковке как «ГОДЕН ДО: ММ.ГГГГ».
    НЕ используйте ПЗШ, если истек последний день указанного на этикетке месяца срока годности.
  6. Проверить внешний вид препарата Пролиа ® . Раствор должен быть прозрачным, бесцветным или светло-желтым. Если раствор помутнел или окрашен иначе, препарат использовать нельзя.
  7. Выбрать комфортное, хорошо освещенное место и чистую поверхность, где можно удобно расположить все необходимые материалы.
  8. Тщательно вымыть руки.

Как правильно выбрать место для инъекции?

Лучше всего делать инъекции в верхнюю часть бедра и в живот. Если инъекции Вам делает кто-то другой, можно использовать наружную поверхность плеча.

Как правильно сделать инъекцию?

  1. Продезинфицируйте место инъекции с помощью смоченного в спирте тампона.
  2. Во избежание загиба иглы, аккуратно потяните колпачок с иглы сразу без скручивания, как показано на рисунках 1 и 2.
    НЕ дотрагивайтесь до иглы и не нажимайте на поршень.
  3. Если внутри ПЗШ видны маленькие пузырьки воздуха, нет необходимости удалять их перед инъекцией. Введение раствора с пузырьками воздуха является безопасным.
  4. Зажмите кожу (не сдавливая) между большим и указательным пальцами. Введите иглу в кожу полностью, как показывал Вам доктор или медицинская сестра.
  5. Медленно и плавно надавливайте на поршень, одновременно придерживая кожную складку. Надавливать на поршень следует до тех пор, пока шприц не опустеет.
  6. Извлеките иглу из кожи, и отпустите кожную складку.
  7. Если выступит кровь в месте инъекционного прокола, аккуратно стереть ее ватным тампоном или тканью. Не растирайте место инъекции. При необходимости, заклейте место инъекции пластырем.
  8. Используйте один ПЗШ только для одной инъекции. НЕ используйте оставшийся в шприце препарат.

Помните: При возникновении проблем, обратитесь за помощью или советом к лечащему врачу или медицинской сестре.

Уничтожение использованных шприцев

  • НЕ надевайте обратно колпачок на использованный шприц.
  • Храните использованный шприц в недоступном для детей месте.
  • Использованный шприц должен быть утилизирован в соответствии с местными правилами. Спросите у врача или провизора, как уничтожить препарат, если он больше не требуется. Эти меры помогут защитить окружающую среду.

Инструкции по введению препарата Пролиа в предварительно заполненном шприце с защитным устройством для иглы – цена, наличие в аптеках

Указана цена, по которой можно купить Инструкции по введению препарата Пролиа в предварительно заполненном шприце с защитным устройством для иглы в Москве. Точную цену в Вашем городе Вы получите после перехода в службу онлайн заказа лекарств:

Преимущества применения деносумаба при остеопорозе

 Преимущества применения деносумаба при остеопорозе

На сегодняшний день в арсенале практического врача имеется достаточное количество эффективных лекарственных препаратов, используемых для патогенетической терапии остеопороза. Согласно последним рекомендациям Российской ассоциации по остеопорозу, к препаратам первого выбора для лечения остеопороза, наряду с азотсодержащими бисфосфонатами и стронция ранелатом, относится и деносумаб, клиническая эффективность которого в отношении снижения риска внепозвоночных и позвоночных переломов доказана в длительных многоцентровых клинических испытаниях.

В Российской Федерации зарегистрированы следующие препараты для лечения остеопороза (табл. 1) [1]:

препараты 1-ой линии – алендронат, ризедронат, ибандронат, золедроновая кислота, стронция ранелат, деносумаб;
препарат 2-й линии – кальцитонин лосося, в настоящее время запрещен к использованию при ОП.

Все препараты первой линии действуют в основном путем подавления патологически активной резорбции и являются антирезорбтивными препаратами, при этом стронция ранелат является препаратом двунаправленного действия, который одновременно подавляет повышенную резорбцию и активизирует образование костной ткани.

Несомненно, у всех препаратов есть свои достоинства и недостатки. Так, бисфосфонаты необратимо подавляют резорбцию, поэтому при их назначении на длительный период всегда необходимо помнить о возможности формирования так называемой «замороженной кости» [2] с определенной вероятностью возникновения атипичных переломов (1 случай на 1000 пациентов в год), что ограничивает временной период их использования [3, 4, 5].

Деносумаб представляет собой полностью человеческое моноклональное антитело к RANK-лиганду. Деносумаб – это первый антирезорбтивный препарат, действие которого основано на регулировании системы костного ремоделирования RANK-L-RANK-OPG. Благодаря уникальной фармакокинетике, деносумаб имеет определенные преимущества перед другими лекарственными препаратами, используемыми в лечении остеопороза.

Он разрешен к применению при постменопаузальном остеопорозе с июня 2010 г. В процессе работы над созданием деносумаба появилась новая возможность разъяснения механизмов ремоделирования костной ткани в системе взаимодействия продуцируемых остеобластами конкурентных молекул RANK-лиганда (RANK-L), остеопротегерина (OPG) и рецепторов остеокластов (RANK) [6].

Обнаружено, что главным механизмом потери костной массы и развития переломов является увеличение остеокластогенеза и резорбции кости, т. к. в условиях дефицита эстрогенов нарушается равновесие в системе RANK-L-RANK-OPG, и количество RANK-L превышает количество остеопротегерина. Когда концентрация RANK-L в микроокружающей среде кости существенно преобладает над концентрацией OPG, тогда больше RANK-лиганда может связаться с его рецептором на остеокласте – RANK. Это взаимодействие RANK-L–RANK приводит к заметному увеличению дифференцировки и активации остеокластов, и таким образом, увеличивает резорбцию кости. Если концентрация OPG, произведенного остеобластами, превышает концентрацию RANK-L, то меньшее количество RANK-лиганда связывается с рецептором остеокласта (RANK), вследствие чего не происходит дифференцирования остеокластов и их активации, процесс резорбции кости замедляется. Следовательно, баланс между произведенными остеобластами RANK-L и OPG – определяющий внутренний фактор микро- среды кости, регулирующий резорбцию [7].

Деносумаб – полностью человеческое моноклональное антитело к RANK-L было первым продуктом, разработанным для уменьшения резорбции кости с блокированием закрепления RANK-L на RANK. Механизм его действия показан на рисунке 1.

В четырехлетнем исследовании II фазы [8] на основании анализа динамики данных DXA и костных маркеров (CTX) показано, что эффект деносумаба полностью обратим. Между тем причины возврата показателей CTX и минеральной плотности костной ткани (МПК) к исходным значениям после отмены деносумаба неизвестны, что, возможно, связано с костным механостатическим механизмом.

Известно, что бисфосфонаты должны быть усвоены остеокластами и, главным образом, расположены на поверхности кости. В отличие от бисфосфонатов, деносумаб не связывается с костной тканью. Он циркулирует в межклеточной жидкости, связывая RANKL, ингибируя образова¬ние, созревание, функционирование и выживаемость остеокластов. Этот факт объясняет, почему пациенты с остеопорозом, которые уже лечатся бисфосфонатами, могут получить дополнительный эффект при переходе на терапию деносумабом. Сравнительное исследование показало, что переход на деносумаб привел к большему увеличению МПК и большему сокращению костной резорбции, чем на фоне продолжения терапии алендронатом [9, 17].

Аналогичные результаты (достоверно больший прирост МПК на фоне терапии деносумабом) продемон¬стрировали и сравнительные исследования с ибадронатом и ри-зедронатом, среди женщин, у которых терапия бисфосфонатами была недостаточно эффективна [18, 19].

Как показало исследование FREEDOM, деносумаб в сравнении с плацебо снижал риск возникновения позвоночных, внепозвоночных и переломов шейки бедра на -68%, -20% и -40% соответственно [20].

При этом у пациенток старше 75 лет снижение риска переломов бедра достигло 62% [21].

По данным обзора Sutton E.E. и Riche D.M. [11] в ряде клинических испытаний эффективность деносумаба по увеличению минеральной плотности костной ткани сравнима с эффективностью алендроната, но ассоциирована с меньшим риском развития остеонекроза челюсти и атипичных переломов, но с большим риском инфекций и новообразований.

Однако в другом систематическом обзоре четырех гетерогенных рандомизированных контролируемых исследований, объединивших данные 1942 женщин, показано низкое качество доказательств гипотезы о том, что деносумаб в большей степени снижает риск переломов, чем алендронат [OR (95% CL) 1.42 (0,84;2,40), p = 0,19], а частота новообразований [OR (95% CL) 1,10 (0,65;1,86), p = 0,62] и инфекции [OR (95% CL) 0,95 (0,79; 1,15), p = 0,62] оказались одинаковыми в группе деносумаба и алендроната [12].

Деносумаб может быть рекомендован для назначения пациентам после приема бисфосфонатов при их непереносимости или неэффективности, а также на время т. н. «лекарственных каникул».

Следует отметить, что деносумаб представляет собой IgG 2 полностью моноклональное антитело, поэтому к нему не образуются нейтрализующие антитела. Кроме того, деносумаб не связывается с TNF-лигандом – индуктором апоптоза (TRAIL – фактор выживания для опухолевых клеток), и не имеет никакого существенного эффекта на количество лимфоцитов, (CD3), T- клеток (CD 4, CD 8, CD 54), или B- клеток (CD 20) [13].

С целью определения безопасности и эффективности использования деносумаба у пациентов с остеопорозом и нарушением функции почек Jamal S.A. с соавт. [15] провели повторный анализ данных у женщин в постменопаузе с различными уровнями нарушения функции почек (РКИ «FRЕEDOM»). В анализ вошли 7808 женщин в возрасте от 60 до 90 лет со значениями МПК по T-критерию от -2,5 SD до -4,0 SD в поясничном отделе позвоночника или общем показателе бедра. Критериями исключения были гипер – или гипопаратиреоз, текущая гипокальциемия (скорректированная по альбумину концентрация кальция сыворотки ниже 2.13 ммоль/л) или дефицит витамина D (уровень 25-гидроксивитамина D меньше чем 30 нмоль/л). При этом 3902 женщин получали деносумаб и 3906 – плацебо на протяжении 36 месяцев. Каждые 6 месяцев проводилось измерение креатинина сыворотки крови и скорректированного по альбумину кальция.

На основании классификации Национального общества хронических болезней почек (K/DOQI Guidelines 2002) оценивались стадии нарушения функции почек: стадия 1 (нормальная почечная функция или почечное повреждение с нормальной или увеличенной гломерулярной фильтрацией) – eGFR 90 мл/минут или больше; стадия 2 (почечное повреждение с умеренным уменьшением гломерулярной фильтрации) – eGFR 60 – 89 мл/минуту, стадия 3 (умеренное уменьшение гломерулярной фильтрации) – eGFR 30 – 59 мл/минуту, стадия 4 (серьезное уменьшение гломерулярной фильтрации) – eGFR 15 – 29 мл/минуту. При расчете по формуле Кокрофта-Гаульта у 73 женщин оказалась 4-я стадия ХПН, 2817 имели 3-ю, 4069 – 2-ую стадию, и у оставшихся 842 женщин была 1-я стадия нарушения функции почек. При расчете по формуле MDRD у 17 женщин была 4 стадия, 1078 – 3 стадия, 5413 имели 2 стадию и еще1298 женщин – первую.

При расчетах риска позвоночных и внепозвоночных переломов в зависимости от стадии хронической болезни почек (ХБП) не выявлено статистически значимых взаимосвязей, сокращение риска перелома не зависело от уровня функции почек. Заболеваемость переломами позвоночника была ниже в группе получавших деносумаб, по сравнению с плацебо для всех стадий ХБП, но это снижение не было статистически значимым в группе с 4 стадией ХБП. Также заболеваемость внепозвоночными переломами была ниже в группе деносумаба по сравнению с плацебо, но это не было статистически значимым для 3 и 4 стадий ХБП. Вследствие небольшого количества переломов проксимального отдела бедра (43 в группе плацебо и 26 в группе деносумаба), различия в зависимости от стадии ХБП не рассчитывались. Увеличение МПК также не зависело от функции почек, и не было статистически значимых различий в зависимости от стадии ХБП.

Исследователи не выявили никаких различий в частоте нежелательных явлений, серьезных нежелательных явлений, серьезных нежелательных явлениях, связанных с инфекцией или сердечно-сосудистыми событиями между группами деносумаба и плацебо, стратифицированными по стадиям ХБП CKD. Кроме того, не выявлено никаких изменений скорости клубочковой фильтрации, рассчитанной по обеим формулам, за 36 месяцев наблюдения.

Наряду с этим с целью оценки фармакокинетики, фармакодинамики и безопасности деносумаба у пациентов с различной степенью снижения функции почек было проведено 16-недельное открытое клиническое исследование в 12 центрах США [16]. В исследование были включены 55 пациентов: 12 с нормальной функцией почек, 13 с легкой ХБП, 13 с умеренной ХБП, 9 – с тяжелой ХБП, 8 – с выраженной почечной недостаточностью (группа диализа). Соотношение женщин (51%) и мужчин (49%) было одинаковым, большинство пациентов (69%) были белыми. Средний возраст участников составил 64+15 лет. Исследуемые получили единственную подкожную инъекцию в дозе 60 мг деносумаба. Почечная функция в группах была рассчитана с использованием уравнение Кокрофта-Гаульта и по формуле, разработанной в американском Управлении по контролю за продуктами и лекарствами (FDA), где исследование и было разработано.

Полученные результаты свидетельствуют о том, что почечная функция не оказывала существенного влияния на фармакокинетику или фармакодинамику деносумаба, что предполагает, отсутствие необходимости в регулировании дозы деносумаба в зависимости от уровня клубочковой фильтрации. Быстрое уменьшение в сыворотке крови концентрации маркера резорбции костной ткани — 1С-телопептида (СТХ) было зафиксировано в течение всего исследования во всех группах. При этом наиболее распространенными неблагоприятными событиями оказались: гипокальцемия (15%), боль в конечностях (15%) и тошнота (11%). Большинство неблагоприятных явлений были оценены исследователями как события легкой и умеренной тяжести. Назначение препаратов кальция и витамина D не было первоначальным требованием протокола исследования, но было выполнено во время испытания. На фоне приема кальция и витамина D ни у одного пациента не было зарегистрировано гипокальцемии. У семи пациентов кальция сыворотки крови составил 7,5 – 8,0 мг/дл (1,9 – 2,0 ммоль/л), у 5 пациентов (четверо из них с прогрессирующим заболеванием почек) кальций был ниже 7,5 мг/дл (

Таким образом, деносумаб обладает важным преимуществом по сравнению с бисфосфонатами – отсутствием влияния на почечную функцию, препарат не выделяется почками, нет необходимости в регулировании дозы у пациентов со сниженной функцией почек. Дополнительный прием кальция и витамина D должен быть рекомендован пациентам в начале терапии деносумабом, особенно у пациентов со сниженной функцией почек.

Деносумаб представляет собой раствор для подкожного введения 1 мл, содержащий 60 мг активного вещества, вводимый 1 раз в 6 месяцев. Показаниями к лечению Деносумабом являются: постменопаузальный остеопороз; лечение потери костной массы у женщин, получающих терапию ингибиторами ароматазы по поводу рака молочной железы и у мужчин с раком предстательной железы, получающих гормон-депривационную терапию; лечение сенильного остеопороза у мужчин. Противопоказаний немного: повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата; гипокальциемия. В течение курса лечения рекомендуется дополнительно принимать препараты кальция и витамин D.

Список литературы
1. Клинические рекомендации по профилактике и ведению больных с остеопорозом. Под ред. Лесняк О.М. Ярославль 2012– 24с.
2. Aspenberg P., Schilcher J., Fahlgren A. Histology of an undisplaced femoral fatigue fracture in association with bisphosphonate treatment. Frozen bonewith remodelling at the crack. Acta Orthop. 2010;81(4):460–462.
3. Rizzoli R., Akesson K., Bouxsein M. et al. Subtrochanteric fractures after long-term treatment with bisphosphonates: a European Society on Clinical and Economic Aspects of Osteoporosis and Osteoarthritis, and International Osteoporosis Foundation Working Group Report. Osteoporos Int. 2011;22:373–390.
4. Shane E., Burr D., Ebeling P.R. et al. Atypical subtrochanteric and diaphyseal femoral fractures: report of a task force of the American Society for Bone and Mineral Research. J Bone Miner Res. 2010;25:2267–2294.
5. Schilcher J., Aspenberg P. Incidence of stress fractures of the femoral shaft in women treated with bisphosphonate. Acta Orthop 2009; 80 (4): 413–415.
6. Miller P.D. A review of the efficacy and safety of denosumab in postmenopausal women with osteoporosis. Ther Adv Musculoskel Dis 2011; 3(6): 271–282.
7. Boyle, W.J., Simonet, W.S. and Lacey, D.L. Osteoclast differentiation and activation. Nature 2003; 423: 337–342.
8. Miller, P.D., Bolognese, M.A., Lewiecki, E.M. et al. Effect of denosumab on bone density and turnover in postmenopausal women with low bone mass after long-term continued, discontinued, and restarting of therapy: a randomized blinded phase 2 clinical trial. Bone 2008; 43(2): 222–229.
9. Muschitz C., Fahrleitner-Pammer A., Huber J. et al. Update on denosumab in postmenopausal osteoporosis–recent clinical data. Wien Med Wochenschr. 2012;162(17-18): 374–379.
10. Lippuner K. The future of osteoporosis treatment – a research update. Swiss Med Wkly 2012;142: w13624.
11. Sutton E.E., Riche D.M. Denosumab, a RANK ligand inhibitor, for postmenopausal women with osteoporosis. Ann Pharmacother. 2012; 46(7-8):1000–1009.
12. Lin T., Wang C., Cai X.Z. et al. Comparison of clinical efficacy and safety between denosumab and alendronate in postmenopausal women withosteoporosis: a meta-analysis. Int J Clin Pract. 2012; 66(4):399–408.
13. Suda, T., Takahashi, N., Udagawa, N. У. et al. Modulation of osteoclast differentiation and function by the new members of the tumor necrosis factor receptor and ligand families. Endocr Rev. 1999; 20: 345–357.
14. Klawansky S., Komaroff E., Cavanaugh P.F.J. et al. Relationship between age, renal function and bone mineral density in the US population. Osteoporos Int. 2003;14:570–576.
15. Jamal S.A., Ljunggren O., Stehman-Breen C. et al. Effects of denosumab on fracture and bone mineral density by level of kidney function. J Bone Miner Res. 2011; 26(8):1829–1835.
16. Block G.A., Bone H.G., Fang L., Lee E., Padhi D. A single-dose study of denosumab in patients with various degrees of renal impairment. J Bone Miner Res. 2012;27(7):1471–1479.
17. Kendler DL, Roux C, Benhamou CL, et al. Effects of denosumab on bone mineral density and bone turnover in postmenopausal women transitioning from alendronate therapy. J Bone Miner Res. 2010;25:72-81.
18. C. Roux, A. Fahrleitner-Pammer et al. A Randomized Study to Evaluate the Safety and Efficacy of Denosumab and rezidronate in Postmenopausal Women ASBMR; Minneapolis, MN; October 12—15, 2012.
19. Recknor et al. A Randomized Open-label Study to Evaluate the Safety and Efficacy of Denosumab and Ibandronate in Postmenopausal Women Suboptimally Treated With Daily or Weekly Bishosphonates (TTI study) ASBMR; Minneapolis, MN; October 12—15, 2012.
20. Cummings SR, San Martin J, McClung MR, et al. Denosumab for prevention of fractures in postmenopausal women with osteoporosis. N Engl J Med. 2009;361:756-765.
21. Boonen S, Adachi JD, Man Z et al. Treatment with denosumab reduces the incidence of new vertebral and hip fractures in postmenopausal women at high risk. J Clin Endocrin Metab. 2011;96:1727-1736.

Рейтинг
( Пока оценок нет )
Понравилась статья? Поделиться с друзьями:
Добавить комментарий

;-) :| :x :twisted: :smile: :shock: :sad: :roll: :razz: :oops: :o :mrgreen: :lol: :idea: :grin: :evil: :cry: :cool: :arrow: :???: :?: :!: