Рибомустин

Рибомустин : инструкция по применению

Лиофилизированный порошок белого цвета, микрокристаллический.

Фармакотерапевтическая группа

Противоопухолевые препараты. Алкилирующие препараты. Азотистого иприта производные. Бендамустин

Код АТХ L01AA09

Фармакологические свойства

После однократной 30-минутной внутривенной инфузии бендамустина в дозе 120 мг/м2 поверхности тела бета-фаза элиминации (Т1/2ß) составляет 28,2 мин. Центральный объем распределения при 30 минутной внутривенной инфузии составляет 19,3 л, при последующем систематическом введении и достижении равновесной концентрации объем распределения составляет от 15,8 до 20,5 л. В системном кровотоке бендамустин активно связывается с белками плазмы (> 95%), главным образом, с альбумином.

Способность бендамустина к связыванию с белками плазмы крови не нарушается при низких концентрациях альбумина в плазме крови, у пациентов в возрасте старше 70 лет и при поздних стадиях опухолей.

Бендамустина гидрохлорид метаболизируется преимущественно в печени. Основным путем выведения бендамустина гидрохлорида из организма является его гидролиз с образованием моногидрокси- и дигидроксибендамустина. В образовании N-десметилбендамустина и окисленного метаболита в печени задействован изофермент СYР 1А2 цитохрома Р450.

Элиминация и экскреция

Среднее значение общего клиренса после 30-минутной внутривенной инфузии препарата в дозе 120 мг/м2 поверхности тела составило 639,4 мл/мин. Около 20 % введенной дозы препарата экскретируется почками на протяжении 24 часов в следующей последовательности:

моногидроксибендамустин > бендамустин > дигидроксибендамустин > окисленный метаболит > 14-деметилбендамустин.

С желчью выводятся преимущественно полярные метаболиты.

Фармакокинетика у различных групп пациентов

Пациенты с нарушенной функцией печени: при 30-70% опухолевом поражении печени и незначительно сниженной функцией печени (сывороточный билирубин

Пациенты с нарушением функции почек: фармакокинетические параметры у пациентов с клиренсом креатинина > 10 мл/мин, в том числе находящиеся на диализе, не отличались существенно от таковых у пациентов с нормальной функцией почек.

Бендамустин является противоопухолевым препаратом с бифункциональной алкилирующей активностью. Механизм действия преимущественно связан с образованием перекрестных сшивок молекул одноцепочечной и двухцепочечной ДНК вследствие алкилирования. В результате этого нарушается матричная функция ДНК и ее синтез. Существуют также данные о том, что бендамустин обладает дополнительными антиметаболическими свойствами (эффектом пуринового аналога).

Антинеопластический эффект бендамустина был подтвержден в многочисленных исследованиях in vitro на различных опухолевых клеточных линиях (рак молочной железы, немелкоклеточный и мелкоклеточный рак легкого, рак яичников и различные виды лейкоза, а также рак толстой кишки, меланома, почечноклеточная карцинома, злокачественные новообразования предстательной железы и головного мозга) и in vivo – на различных экспериментальных моделях опухолей (меланома, рак молочной железы, саркома, лимфома, лейкоз и мелкоклеточный рак легкого). Бендамустин не демонстрирует или демонстрирует лишь в незначительной степени перекрестную резистентность в человеческих опухолевых клеточных линиях с различными механизмами устойчивости.

Это частично объясняется взаимодействием с ДНК, которое, по сравнению с другими алкилирующими средствами, длится дольше (например, была обнаружена только частичная перекрестная резистентность с другими алкилирующими средствами, такими как циклофосфамид, кармустин или цисплатин). Кроме того, в клинических исследованиях было обнаружено, что не существует полной перекрестной резистентности между бендамустином и антрациклинами или алкилатами.

Показания к применению

– терапия первой линии хронического лимфоцитарного лейкоза (стадия Бинет В или С), которым не подходит комбинированная химиотерапия с флударабином

– монотерапия индолентных неходжкинских лимфом у пациентов, у которых наблюдалось прогрессирование на фоне или в течение 6 месяцев после окончания терапии ритуксимабом и в комбинированной терапии в качестве терапии 1-ой линии

– терапия первой линии множественной миеломы II стадии с прогрессированием или III стадии (по классификации Дьюри-Сальмона) в комбинации с преднизолоном у пациентов старше 65 лет, которым не показана трансплантация стволовых клеток (HDT/ASCT) и у которых выявлена клиническая нейропатия, из-за чего лечение талидомидом или бортезомибом исключено

Способ применения и дозы

Рибомустин® предназначен для внутривенного введения в течение 30 – 60 минут.

Внутривенное введение должно проводиться под наблюдением врача с соответствующей квалификацией и опытом применения химиотерапевтических средств.

Лечение не следует начинать или необходимо прекратить начатое лечение, если количество лейкоцитов ≤ 3000/мкл или количество тромбоцитов ≤ 75 000 /мкл. Терапия Рибомустином® может быть продолжена после повышения количества лейкоцитов до уровня ≥ 4000/мкл и тромбоцитов до уровня ≥ 100 000/мкл.

Максимальное снижение числа лейкоцитов и тромбоцитов (надир) достигается через 14-20 дней, отдых наступает через 3-5 недель. Во время периодов без лечения рекомендуется проведение регулярного и частого контроля картины крови (см. Раздел «Особые указания»).

При назначении Рибомустина® курсами и/или в комбинации с другими миелосупрессивными средствами между курсами терапии рекомендуется периодически осуществлять строгий мониторинг количества форменных элементов крови с целью возможной коррекции дозы лекарственного средства.

Рекомендации по приготовлению раствора для инфузий

При обращении с препаратом следует избегать вдыхания, а также контакта с кожей или слизистой оболочкой (ношение перчаток и спецодежды). При попадании препарата на тело кожу необходимо тщательно промыть и очистить водой с мылом; глаза промыть физиологическим раствором. Если возможно, рекомендуется работать на специальных рабочих столах (приграничный поток воздуха) с водонепроницаемой, адсорбирующей одноразовой пленкой. Исключить участие беременных сотрудниц при обращении с цитостатическими средствами.

Содержимое флакона 25 мг разводят в 10 мл воды для инъекций и встряхивают до полного растворения.

Содержимое флакона 100 мг разводят в 40 мл воды для инъекций и встряхивают до полного растворения.

Полученный бесцветный прозрачный концентрат содержит 2,5 мг/мл бендамустина. После 5-10 минутной экспозиции необходимая доза Рибомустина® растворяется в 500 мл 0,9% раствора натрия хлорида для инфузии. Препарат нельзя разбавлять ни с каким другим раствором, кроме 0,9% раствора хлорида натрия. Химическая и физическая стабильность данного раствора сохраняется на протяжении 3.5 часов при комнатной температуре и 2 дня при хранении в холодильнике.

Если готовый к использованию препарат не вводится сразу же после приготовления, ответственность за время и условия хранения готового раствора несет приготовившее его лицо.

Монотерапия при хроническом лимфоцитарном лейкозе

100 мг бендамустина гидрохлорида/м2 площади поверхности тела в 1-й и 2-й день; каждые 4 недели.

Монотерапия при безболезненных неходжкинских лимфомах, не реагирующих на Ритуксимаб

120 мг бендамустина гидрохлорида/м2 площади поверхности тела в 1-й и 2-й день; каждые 3 недели.

120-150 мг бендамустина гидрохлорида/м2 площади поверхности тела в 1-й и 2-й день; 60 мг Преднизона/м2 площади поверхности тела внутривенно или перорально с 1-го по 4-й день; каждые 4 недели.

В случае негематологических токсических реакций соответствующее снижение дозировки должно быть основано на максимальной степени тяжести СТС в предыдущем курсе лечения. При токсичности степени тяжести СТС 3 рекомендуется снижение дозировки на 50%. При токсичности степени тяжести СТС 4 рекомендуется прекращение лечения.

Если для пациента требуется подбор дозировки, то необходимо ввести индивидуально рассчитанную, уменьшенную дозу в 1-й и 2-й день соответствующего курса лечения.

Применение у пациентов с нарушением функции печени

Применение у пациентов с нарушением функции почек

На основании фармакокинетических данных, нет необходимости в коррекции дозы у пациентов с клиренсом креатинина >10 мл/мин. Опыт применения у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью ограничен.

Нет опыта применения Рибомустина у детей и подростков.

Пациенты пожилого возраста

Нет указаний на то, чтобы пациентам пожилого возраста требовалась корректировка дозы.

Побочные действия

– лейкопения, тромбоцитопения, снижение уровня гемоглобина, повышение уровня креатинина и мочевины в плазме крови

– дерматологическая токсичность (аллергические реакции)

– повышение температуры тела, истощение, воспаление слизистой оболочки

– кровотечения, анемия, нейтропения

– синдром лизиса опухоли

– дисфункция сердца, аритмия, тахикардия, снижение или повышение артериального давления

– легочная дисфункция, кашель, одышка, свистящее дыхание, назофарингит

– диарея, запор, стоматит,

– боли, озноб, обезвоживание, потеря аппетита

– повышение активности аланинаминотрансферазы, аспартатаминотранс-феразы, щелочной фосфатазы, концентрации билирубина, гипокалиемия

– кожная сыпь, сухость кожи

– повышенная сонливость, афония

– выпот в полости перикарда, острая сердечная недостаточность

– эритема, дерматит, кожный зуд, экзантема

– анафилактические, анафилактоидные реакции

– первичная атипичная пневмония, фиброз легких

– расстройство вкуса, парестезия, периферическая сенсорная нейропатия, антихолинэргический синдром, неврологические расстройства, атаксия, энцефалит

– тахикардия, инфаркт миокарда, сердечная недостаточность

– геморрагический эзофагит, желудочно-кишечное кровотечение

Частота не известна

– синдром Стивенса Джонсона, токсический эпидермальный некролиз при совместном применении Рибомустина® с аллопуринолом или ритуксимабом

– в единичных случаях, после ошибочного экстраваскулярного приема встречался некроз, токсический эпидермальный некролиз, синдром лизиса опухоли, анафилаксия

– снижение индекса CD4/CD, а также числа лимфоцитов

– вторичные опухоли (в частности, миелодиспластический синдром, миелопролиферативный синдром, острая миелоидная лейкемия и бронхогенный рак). Причинно-следственная взаимосвязь с применением Рибомустина® не установлена.

Противопоказания

– гиперчувствительность к активному веществу или вспомогательным веществам

– умеренная и выраженная печеночная недостаточность (билирубин >3,0 мг/дл)

– количество лейкоцитов менее 3000/мкл и/или тромбоцитов менее 75000/мкл

– хирургические вмешательства менее чем за 30 дней до начала терапии

– инфекции, особенно сопровождающиеся лейкоцитопенией

– вакцинация против желтой лихорадки

Лекарственные взаимодействия

Никаких специальных исследований лекарственных взаимодействий не проводилось.

Активные метаболиты бендамустина, гамма-гидрокси бендамустин (М3) и N-демсетил-бендамустин (М4) образуются под действием P450 CYP1A2. Ингибиторы CYP1A2 (например, флувоксамин, ципрофлоксацин потенциально могут увеличить концентрацию бендамустина и уменьшить концентрацию активных метаболитов в плазме крови. Индукторы CYP1A2 (например омепразол) потенциально могут уменьшить плазменные концентрации бендамустина и увеличить концентрацию его активных метаболитов в плазме крови. Следует соблюдать осторожность при одновременном назначении ингибиторов или индукторов CYP1A2 или рассмотреть возможность альтернативного лечения.

Рибомустин® в комбинации с другими миелосупрессивными агентами усиливает эффект подавления костного мозга и токсические свойства. Как и другие цитостатики Рибомустин® подавляет выработку антител, усиливая риск инфекции при вакцинации.

Комбинация Рибомустина®с Циклоспорином или такролимусом может привести к избыточной иммуносупрессии с риском развития лимфопролиферации.

Особые указания

Лечение Рибомустином® следует проводить под наблюдением врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми препаратами.

На фоне терапии Рибомустином® может возникнуть миелосупрессия. Следует регулярно, как минимум один раз в неделю контролировать показатели периферической крови (лейкоциты, тромбоциты, гемоглобин и нейтрофилы). Перед началом следующего курса лечения рекомендуется достичь следующих значений: лейкоциты > 4000/мкл, тромбоциты > 100.000/мкл.

Описаны инфекции, включая пневмонию и сепсис. Пациентам с нейтропенией и /или лимфопенией после лечения Рибомустином® более подвержены инфекционным заболеваниям. При наличии таких симптомов, как жар или удушье необходимо срочно сообщить врачу.

Во время лечения Рибомустином® возможно развитие кожных реакций, таких как: сыпь, токсическая эритема, буллезная экзантема. Такие кожные реакции могут возникнуть в результате комбинации Рибомустина® с другими противораковыми препаратами. Если кожные реакции прогрессируют, то необходимо прекратить лечение Рибомустином®.

Для симптоматического лечения тошноты и рвоты рекомендуется принимать противорвотные средства.

В клинических исследованиях, во время лечения Рибомустином® описан синдром лизиса опухоли. Он наступает в течение 48 часов после приема первой дозы Рибомустина® и без соответствующего лечения может привести к острой почечной недостаточности и смерти. Поэтому во время лечения необходимо обеспечить тщательный мониторинг функции почек (концентрация калия и мочевой кислоты в плазме крови). Возможно применение Аллопуринола 1- 2 недели после начала лечения Рибомустином®, однако, это не является стандартной схемой, так как при одновременном применении бендамустина и аллопуринола были зафиксированы отдельные случаи развития синдрома Стивенса Джонсона (токсический эпидермальный некролиз).

В редких случаях, после приема Рибомустина® могут возникать тяжелые анафилактические и анафилактоидные реакции. Для избежания развития тяжелых аллергических реакций целесообразно назначение антигистаминных препаратов и кортикостероидов.

В случае экстравазации инфузию следует немедленно прекратить с последующим охлаждением места введения и поднятием руки. Оставшийся препарат должен быть введен в другую вену.

Бендамустин обладает тератогенным и мутагенным действием. Пациентам на фоне терапии и как минимум в течение 6-ти месяцев после его окончания следует использовать надежные методы контрацепции. Мужчинам рекомендуется прибегнуть к криоконсервации спермы до начала лечения в связи с риском бесплодия, обусловленным применением данного препарата.

При попадании на кожу и слизистые необходимо промыть их водой с мылом.

Препарат следует назначать с осторожностью при легкой печеночной недостаточности, при нарушениях функции почек.

Пациенты с наличием в анамнезе серьезных кардиологических заболеваний (инфаркт миокарда, эпизоды ишемии, аритмия) нуждаются в тщательном мониторинге водно-электролитного баланса, в особенности калия, и контроле ЭКГ в процессе терапии Рибомустином®.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортными средствами или потенциально опасными механизмами.

Во время лечения Рибомустином® пациентам не рекомендуется управлять транспортными средствами или потенциально опасными механизмами.

Передозировка

Симптомы: лимитирующая токсичность проявлялась как спутанность сознания, вялость, головокружение, нарушение сердечной функции (включая стенокардию, тахиаритмию, сердцебиение, чувство тревоги и потоотделения), сухость во рту и изменение вкуса.

на 7-21 день возможно появление нарушений на ЭКГ, включая удлинение интервала Q-T, синусовая тахикардия, изменения зубцов ST и T и блокада передней ветви левой ножки пучка Гиса.

Лечение: тщательное наблюдение за состоянием пациента, включая мониторинг гематологических показателей и показателей ЭКГ. Специфический антидот неизвестен. В качестве эффективных мер контроля побочных эффектов со стороны системы крови возможно проведение трансплантации костного мозга, трансфузий форменных элементов или назначение гематологических факторов роста. Лечение симптоматическое. Диализ малоэффективен.

Форма выпуска и упаковка

По 25 мг или 100 мг препарата помещают в стеклянный флакон, укупоренный бромбутиловой/силиконовой пробкой и алюминиевым колпачком с наколпачником из полипропилена.

По 1, 5, 10 или 20 флаконов (для дозировки 25 мг) и по 1 и 5 флаконов (для дозировки 100 мг) вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках в помещают в картонную коробку.

дозировка 25 мг: во флаконах из коричневого стекла I типа объемом 26 мл с резиновой пробкой и развальцованным съемным алюминиевым колпачком, предназначенным только для однократного использования, по 55 мг лиофилизированного порошка; в пачке картонной 1, 5, 10 или 20 флаконов.

дозировка 100 мг: во флаконах из коричневого стекла I типа объемом 60 мл с резиновой пробкой и развальцованным съемным алюминиевым колпачком, предназначенным только для однократного использования, по 220 мг лиофилизированного порошка; в пачке картонной 1 или 5 флаконов.

Описание лекарственной формы

Лиофилизированный порошок белого цвета, микрокристаллический.

Характеристика

Противоопухолевый препарат с бифункциональной алкилирующей активностью.

Фармакологическое действие

Фармакодинамика

Механизм действия преимущественно связан с образованием перекрестных сшивок молекул одноцепочечной и двухцепочечной ДНК вследствие алкилирования. В результате этого нарушается матричная функция ДНК и ее синтез. Существуют также данные о том, что бендамустин обладает дополнительными антиметаболическими свойствами (эффектом пуринового аналога).

Антинеопластический эффект бендамустина был подтвержден в многочисленных исследованиях in vitro на различных опухолевых клеточных линиях (рак молочной железы, немелкоклеточный и мелкоклеточный рак легкого, рак яичников и различные виды лейкоза, а также рак толстой кишки, меланома, почечноклеточная карцинома, злокачественные новообразования предстательной железы и головного мозга) и in vivo — на различных экспериментальных моделях опухолей (меланома, рак молочной железы, саркома, лимфома, лейкоз и мелкоклеточный рак легкого). Бендамустин не демонстрирует или демонстрирует лишь в незначительной степени перекрестную резистентность в человеческих опухолевых клеточных линиях с различными механизмами устойчивости.

Это частично объясняется взаимодействием с ДНК , которое, по сравнению с другими алкилирующими средствами, длится дольше (например, была обнаружена только частичная перекрестная резистентность с другими алкилирующими средствами, такими как циклофосфамид, кармустин или цисплатин). Кроме того, в клинических исследованиях было обнаружено, что не существует полной перекрестной резистентности между бендамустином и антрациклинами или алкилатами.

Фармакокинетика

Распределение

После однократной 30-минутной в/в инфузии бендамустина в дозе 120 мг/м 2 бета-фаза элиминации (T_1/2β) составляет 28,3 мин. V_d при 30-минутной в/в инфузии составляет 19,3 л, при последующем систематическом введении и достижении C_SS V_d — от 15,8 до 20,5 л. В системном кровотоке бендамустин активно связывается с белками плазмы (>95%), главным образом с альбумином.

Способность бендамустина к связыванию с белками плазмы крови не нарушается при низких концентрациях альбумина в плазме крови у пациентов в возрасте старше 70 лет и при поздних стадиях опухолей.

Бендамустина гидрохлорид метаболизируется преимущественно в печени. Основным путем выведения бендамустина гидрохлорида из организма является его гидролиз с образованием моногидрокси- и дигидроксибендамустина. В образовании гамма-гидроксибендамустина (М3) и N-десметилбендамустина (М4) в печени задействован изофермент CYP1А2 цитохрома Р450. In vitro бендамустин не ингибирует CYP1А4, CYP2С9/10, CYP2D6, CYP2E1 и CYP3A4.

Элиминация и экскреция

Среднее значение общего Cl после 30-минутной в/в инфузии препарата 12 субъектам в дозе 120 мг/м 2 составило 639,4 мл/мин. Около 20% введенной дозы препарата экскретировалось почками на протяжении 24 ч.

Количество экскретируемого с почками неизмененного бендамустина и его метаболитов располагается в порядке убывания следующим образом: моногидроксибендамустин > бендамустин > дигидроксибендамустин > окисленный метаболит > N-десметилбендамустин. С желчью выводятся преимущественно полярные метаболиты.

Фармакокинетика у различных групп пациентов

Пациенты с нарушенной функцией печени: при 30–70% опухолевом поражении печени и незначительно сниженной функцией печени (сывороточный билирубин max , T_max , AUC , T_1/2 , V_d и выведения.

Пациенты с нарушением функции почек: фармакокинетические параметры у пациентов с Cl креатинина >10 мл/мин, в т.ч. находящихся на диализе, не отличались существенно от таковых у пациентов с нормальной функцией почек в отношении C_max , T_max , AUC , T_1/2 , V_d и выведения.

Пожилые пациенты: пациенты старше 84 лет не включались в исследование фармакокинетики бендамустина, у лиц старше 18 и младше 84 лет фармакокинетические параметры значимо не различались.

Не обнаружено различий в фармакокинетике в зависимости от расы.

Показания

хронический лимфоцитарный лейкоз (эффективность применения в терапии 1-й линии по сравнению с другими химиопрепаратами, кроме хлорамбуцила, не была установлена);

индолентные неходжкинские лимфомы в монотерапии у пациентов, у которых наблюдалось прогрессирование на фоне или в течение 6 мес после окончания терапии с включением ритуксимаба и в комбинированной терапии в качестве терапии 1-й линии.

Противопоказания

гиперчувствительность к активному веществу или любому из вспомогательных компонентов или их непереносимость;

умеренная и выраженная печеночная недостаточность;

количество нейтрофилов менее 1500/мкл и/или тромбоцитов менее 75000/мкл;

хирургические вмешательства менее чем за 30 дней до начала терапии;

инфекции, особенно сопровождающиеся лейкоцитопенией;

детский возраст (отсутствие данных по эффективности и безопасности).

С осторожностью:

легкая печеночная недостаточность;

нарушение функции почек.

Побочные действия

При анализе данных по безопасности в зависимости от пола или расы не было выявлено клинически значимых различий.

Со стороны органов кроветворения и крови: очень часто — лейкопения, нейтропения, лимфоцитопения, анемия, тромбоцитопения; часто — кровотечения; очень редко — гемолиз.

Со стороны системы пищеварения: очень часто — тошнота, рвота, анорексия, воспаление слизистых оболочек ЖКТ , боль в животе, диспепсия; часто — диарея, запор, гастроэзофагеальный рефлюкс, сухость во рту, повышение активности АЛТ , АСТ , ЩФ , концентрации билирубина; очень редко — геморрагический эзофагит, желудочно-кишечное кровотечение.

Со стороны ССС: часто — аритмия, тахикардия, снижение АД; нечасто — выпот в полости перикарда; редко — острая сосудистая недостаточность; очень редко — инфаркт миокарда, сердечно-легочная недостаточность, флебит.

Со стороны дыхательной системы: часто — нарушение функции дыхания, кашель, одышка, свистящее дыхание, назофарингит; очень редко — фиброз легких, первичная атипичная пневмония.

Co стороны нервной системы: очень часто — головная боль, головокружение, бессонница; часто — нарушение вкуса, тревожность, депрессия; редко — повышенная сонливость, афония; очень редко — парестезия, периферическая сенсорная нейропатия, антихолинергический синдром, атаксия, энцефалит.

Со стороны кожи и кожных придатков: очень часто — алопеция; часто — кожная сыпь, кожный зуд, сухость кожи, повышенная ночная потливость, гипергидроз; очень редко — эритема, дерматит, зуд, макулопапулезная сыпь.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто — боль в спине; часто — артралгия, боль в конечностях и костях.

Со стороны иммунной системы: часто — реакции гиперчувствительности (аллергический дерматит, крапивница); редко — анафилактические/анафилактоидные реакции; очень редко — анафилактический шок.

Со стороны репродуктивной системы: часто — аменорея; очень редко — бесплодие.

Местные реакции: часто — боль в месте инъекции, эритема; редко — некроз окружающих тканей.

Прочие: очень часто — повышение температуры тела, озноб, усиление болей, слабость, повышенная усталость, снижение массы тела, дегидратация, присоединение вторичных инфекций, гиперурикемия; часто — периферические отеки, гипокалиемия; редко — сепсис; очень редко — синдром лизиса опухоли.

Взаимодействие

Никаких специальных исследований лекарственных взаимодействий не проводилось. Активные метаболиты бендамустина — гамма-гидроксибендамустин (М3) и N-десметил-бендамустин (М4) — образуются под действием Р450 CYP1А2. Ингибиторы CYP1А2 (например флувоксамин, ципрофлоксацин) потенциально могут увеличить концентрацию бендамустина и уменьшить концентрацию активных метаболитов в плазме крови. Индукторы CYP1A2 (например омепразол, курение) потенциально могут уменьшить плазменные концентрации бендамустина и увеличить концентрацию его активных метаболитов в плазме крови. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении ингибиторов или индукторов CYP1A2 или рассмотреть возможность альтернативного лечения.

Бендамустин в комбинации с другими миелосупрессивными препаратами усиливает эффект подавления костного мозга и токсические свойства. Как и другие цитостатики, бендамустин подавляет выработку антител, усиливая риск инфекции при вакцинации.

Способ применения и дозы

При индивидуальном подборе дозы следует руководствоваться данными специальной литературы.

Хронический лимфоцитарный лейкоз

Рибомустин 100 мг/м 2 в/в в виде 30-минутной инфузии в 1-й и 2-й дни каждого 28 дневного цикла (до 6 циклов).

В случае развития гематологической токсичности 3–4-й степени или негематологической токсичности ≥2-й степени выраженности введение Рибомустина должно быть отложено как минимум до восстановления показателей абсолютного количества нейтрофилов ≥1000/мкл и количества тромбоцитов ≥75000/мкл и/или снижения степени выраженности негематологической токсичности до 1-й степени и менее.

Модификация доз при гематологической токсичности: при развитии токсичности 3–4-й степени доза препарата при последующих циклах должна быть снижена до 50 мг/м 2 . В случае повторного возникновения гематологической токсичности 3–4-й степени доза препарата должна быть снижена до 25 мг/м 2 .

Модификация доз при негематологической токсичности: при клинически выраженных признаках 3–4-й степени токсичности дозу Рибомустина при последующих циклах следует снизить до 50 мг/м 2 .

Неходжкинская лимфома

Монотерапия. Рибомустин 120 мг/м 2 в виде 60-минутной инфузии в 1-й и 2-й дни каждого 21-дневного цикла (до 8 циклов).

Модификация доз при гематологической токсичности: при развитии токсичности 4-й степени доза препарата при последующих циклах должна быть снижена до 90 мг/м 2 . В случае повторного возникновения гематологической токсичности 4-й степени доза препарата должна быть снижена до 60 мг/м 2 .

Модификация доз при негематологической токсичности: при развитии токсичности 3–4-й степени дозу Рибомустина при последующих циклах следует снизить до 90 мг/м 2 . В случае повторного возникновения негематологической токсичности 3–4-й степени доза препарата должна быть снижена до 60 мг/м 2 .

Комбинированная терапия. Рибомустин в дозе 60 мг/м 2 поверхности тела в/в в виде 30-минутной инфузии ежедневно с 1-й по 5-й дни, винкристин в/в в 1-й день, преднизолон 100 мг/м 2 в/в ежедневно с 1-й по 5-й дни каждого 21-дневного цикла.

Применение у пациентов с нарушением функции печени

Применение у пациентов с нарушением функции почек

На основании фармакокинетических данных нет необходимости в коррекции дозы у пациентов с Cl креатинина >10 мл/мин.

Рекомендации по приготовлению раствора для инфузий

Содержимое флакона 25 мг разводят в 10 мл воды для инъекций и встряхивают до полного растворения.

Содержимое флакона 100 мг разводят в 40 мл воды для инъекций и встряхивают до полного растворения.

Полученный бесцветный прозрачный концентрат содержит 2,5 мг/мл бендамустина. После 5–10-минутной экспозиции необходимая доза Рибомустина растворяется в 500 мл 0,9% раствора натрия хлорида для инфузии. Химическая и физическая стабильность данного раствора сохраняется на протяжении 5 ч при комнатной температуре и 5 дней при хранении в холодильнике.

С микробиологической точки зрения препарат следует вводить сразу же после приготовления раствора, если метод разведения не исключает возможности его микробного обсеменения. Если готовый к использованию препарат не вводится сразу же после приготовления, ответственность за время и условия хранения готового раствора несет приготовившее его лицо.

Передозировка

Симптомы: при применении максимальной однократной дозы 280 мг/м 2 у пациентов на 7–21-й день наблюдались нарушения на ЭКГ , включая удлинение интервала QT , синусовую тахикардию, изменения сегмента ST и зубца Т и блокаду передней ветви левой ножки пучка Гиса.

Лечение: специфический антидот неизвестен. В случае возможной передозировки следует тщательно наблюдать за пациентом, включая мониторинг гематологических показателей и показателей ЭКГ . Лечение симптоматическое. Диализ малоэффективен.

Особые указания

Лечение Рибомустином следует проводить под наблюдением врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми препаратами.

На фоне терапии следует регулярно, как минимум 1 раз в неделю, контролировать показатели периферической крови и показатели активности печеночных ферментов.

Снижение лейкоцитов, нейтрофилов и тромбоцитов, как правило, наблюдается на 14–20-й день, восстановление — через 3–5 нед.

При использовании Рибомустина отмечено изменение функции почек, поэтому во время лечения необходимо обеспечить тщательный мониторинг функции почек.

В случае экстравазации инфузию следует немедленно прекратить с последующим охлаждением места введения и поднятием руки, где произошла экстравазация. Оставшийся препарат должен быть введен в другую вену.

Бендамустин обладает тератогенным и мутагенным действием. Пациентам на фоне терапии и как минимум в течение 6 мес после его окончания следует использовать надежные методы контрацепции. Мужчинам рекомендуется прибегнуть к криоконсервации спермы до начала лечения в связи с риском бесплодия, обусловленным применением данного препарата. При попадании на кожу и слизистые оболочки необходимо промыть их водой с мылом.

Условия отпуска из аптек

Условия хранения

В защищенном от света месте, при температуре не выше 25 °C

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Рибомустин (Ribomustine)

Приведенная научная информация является обобщающей и не может быть использована для принятия решения о возможности применения конкретного лекарственного препарата.

Владелец регистрационного удостоверения:

Произведено:

Выпускающий контроль качества:

Лекарственная форма

Форма выпуска, упаковка и состав препарата Рибомустин

Порошок для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий белого цвета, лиофилизированный, микрокристаллический.

1 фл.
бендамустина гидрохлорид	25 мг

Вспомогательные вещества: маннитол – 30 мг.

55 мг – флаконы из коричневого стекла объемом 26 мл (1) – пачки картонные.
55 мг – флаконы из коричневого стекла объемом 26 мл (5) – пачки картонные.
55 мг – флаконы из коричневого стекла объемом 26 мл (10) – пачки картонные.
55 мг – флаконы из коричневого стекла объемом 26 мл (20) – пачки картонные.

Фармакологическое действие

Противоопухолевое средство с бифункциональной алкилирующей активностью. Механизм действия преимущественно связан с образованием перекрестных сшивок молекул одноцепочечной и двухцепочечной ДНК вследствие алкилирования. В результате этого нарушается матричная функция ДНК и ее синтез. Существуют также данные о том, что бендамустин обладает дополнительными антиметаболическими свойствами (эффектом пуринового аналога).

Антинеопластический эффект бендамустина был подтвержден в многочисленных исследованиях in vitro на различных опухолевых клеточных линиях (рак молочной железы, немелкоклеточный и мелкоклеточный рак легкого, рак яичников и различные виды лейкоза, а также рак толстой кишки, меланома, почечноклеточная карцинома, злокачественные новообразования предстательной железы и головного мозга) и in vivo – на различных экспериментальных моделях опухолей (меланома, рак молочной железы, саркома, лимфома, лейкоз и мелкоклеточный рак легкого). Показано отсутствие или присутствие лишь в незначительной степени перекрестной резистентности в человеческих опухолевых клеточных линиях с различными механизмами устойчивости.

Фармакокинетика

После однократной 30-минутной в/в инфузии бендамустина в дозе 120 мг/м 2 поверхности тела T 1/2 в бета-фазе составляет 28.3 мин. V d при 30-минутной в/в инфузии составляет 19.3 л, при последующем систематическом введении и достижении равновесной концентрации V d составляет от 15.8 до 20.5 л. В системном кровотоке бендамустин активно связывается с белками плазмы (> 95%), главным образом, с альбумином. Способность бендамустина к связыванию с белками плазмы крови не нарушается при низких концентрациях альбумина в плазме крови, у пациентов в возрасте старше 70 лет и при поздних стадиях опухолей.

Бендамустин метаболизируется преимущественно в печени главным образом путем гидролиза с образованием моногидрокси- и дигидроксибендамустина. В образовании гамма-гидроксибендамустина (М3) и N-десметилбендамустина (М4) в печени задействован изофермент СYР1А2 цитохрома Р450. In vitro бендамустин не ингибирует СYР1А4, СYР2С9/10, СYР2D6, СYР2Е1 и СYР3А4.

Среднее значение общего клиренса после 30-минутной в/в инфузии препарата 12 субъектам в дозе 120 мг/м 2 поверхности тела составило 639.4 мл/мин. Около 20% введенной дозы препарата экскретировалось почками на протяжении 24 ч.

С желчью выводятся преимущественно полярные метаболиты.

Фармакокинетические параметры у пациентов с КК > 10 мл/мин, в т.ч. находящиеся на диализе, не отличались существенно от таковых у пациентов с нормальной функцией почек в отношении C max , T max , AUC, T 1/2β , V d и выведения.

У лиц старше 18 и младше 84 лет фармакокинетические параметры существенно не различались.

Показания активных веществ препарата Рибомустин

Хронический лимфоцитарный лейкоз (эффективность применения в терапии первой линии по сравнению с другими химиопрепаратами кроме хлорамбуцила не была установлена).

Индолентные неходжкинские лимфомы в монотерапии у пациентов, у которых наблюдалось прогрессирование на фоне или в течение 6 месяцев после окончания терапии с включением ритуксимаба и в комбинированной терапии в качестве терапии 1-й линии.

Открыть список кодов МКБ-10

Код МКБ-10	Показание
C82	Фолликулярная [нодулярная] неходжкинская лимфома
C85	Другие и неуточненные типы неходжкинской лимфомы
C91.1	Хронический лимфоцитарный В-клеточный лейкоз

Режим дозирования

Способ применения и режим дозирования конкретного препарата зависят от его формы выпуска и других факторов. Оптимальный режим дозирования определяет врач. Следует строго соблюдать соответствие используемой лекарственной формы конкретного препарата показаниям к применению и режиму дозирования.

Вводят в/в. Дозу устанавливают индивидуально, в зависимости от показаний.

Побочное действие

Со стороны системы кроветворения: очень часто – лейкопения, нейтропения, лимфоцитопения, анемия, тромбоцитопения; часто – кровотечения; очень редко – гемолиз.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто – тошнота, рвота, анорексия, воспаление слизистых оболочек ЖКТ, боль в животе, диспепсия; часто – диарея, запор, гастроэзофагеальный рефлюкс, сухость во рту, повышение активности АЛТ, АСТ, ЩФ, концентрации билирубина; очень редко – геморрагический эзофагит, желудочно-кишечное кровотечение.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто – аритмия, тахикардия, снижение АД; нечасто – выпот в полости перикарда; редко – острая сосудистая недостаточность; очень редко – инфаркт миокарда, сердечно-легочная недостаточность, флебит.

Со стороны дыхательной системы: часто – нарушение функции дыхания, кашель, одышка, свистящее дыхание, назофарингит; очень редко – фиброз легких, первичная атипичная пневмония.

Со стороны нервной системы: очень часто – головная боль, головокружение, бессонница; часто – нарушения вкуса, тревожность, депрессия; редко – повышенная сонливость, афония; очень редко – парестезии, периферическая сенсорная невропатия, антихолинергический синдром, атаксия, энцефалит.

Дерматологические реакции: очень часто – алопеция; часто – кожная сыпь, кожный зуд, сухость кожи, повышенная ночная потливость, гипергидроз; очень редко – эритема, дерматит, зуд, макуло-папулезная сыпь.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто – боль в спине; часто – артралгия, боль в конечностях, боль в костях.

Аллергические реакции: часто – реакции гиперчувствительности (аллергический дерматит, крапивница); редко – анафилактические/анафилактоидные реакции; очень редко – анафилактический шок.

Со стороны половой системы: часто – аменорея; очень редко – бесплодие.

Местные реакции: часто – боль в месте инъекции, эритема; редко – некроз окружающих тканей.

Прочие: очень часто – повышение температуры тела, озноб, усиление болей, слабость, повышенная усталость, снижение массы тела, дегидратация, присоединение вторичных инфекций, гиперурикемия; часто – периферические отеки, гипокалиемия; редко – сепсис; очень редко – синдром лизиса опухоли.

Противопоказания к применению

Умеренная и выраженная печеночная недостаточность, желтуха, количество нейтрофилов менее 1500/мкл и/или тромбоцитов менее 75000/мкл, хирургические вмешательства менее чем за 30 дней до начала терапии, инфекции, особенно сопровождающиеся лейкоцитопенией, детский возраст, беременность, период лактации (грудного вскармливания), повышенная чувствительность к бендамустину.

Применение при беременности и кормлении грудью

Противопоказано применение при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Бендамустин обладает тератогенным и мутагенным действием. Пациентам на фоне терапии и как минимум в течение 6 месяцев после его окончания следует использовать надежные методы контрацепции. Мужчинам рекомендуется прибегнуть к криоконсервации спермы до начала лечения в связи с риском бесплодия, обусловленным применением бендамустина.

Применение при нарушениях функции печени

Противопоказан при умеренной и выраженной печеночной недостаточности, желтухе.

С осторожностью следует применять у пациентов с легкой печеночной недостаточностью.

Применение при нарушениях функции почек

Применение у детей

Применение у пожилых пациентов

Особые указания

С осторожностью следует применять у пациентов с легкой печеночной недостаточностью, при нарушениях функции почек.

Лечение бендамустином следует проводить под наблюдением врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми препаратами.

На фоне терапии следует регулярно, как минимум 1 раз в неделю контролировать показатели периферической крови и показатели активности печеночных ферментов. Снижение лейкоцитов, нейтрофилов и тромбоцитов, как правило наблюдается на 14-20 день, восстановление – через 3-5 недель.

При использовании бендамустина отмечено изменение функции почек, поэтому во время лечения необходимо обеспечить тщательный мониторинг функции почек.

При попадании на кожу и слизистые оболочки необходимо промыть их водой с мылом.

Лекарственное взаимодействие

Активные метаболиты бендамустина, гамма-гидроксибендамустин (М3) и N-десметил-бендамустин (М4) образуются под действием CYP1A2. Ингибиторы CYP1A2 (например, флувоксамин, ципрофлоксацин) потенциально могут увеличить концентрацию бендамустина и уменьшить концентрацию активных метаболитов в плазме крови. Индукторы CYP1A2 (например, омепразол, курение) потенциально могут уменьшить плазменные концентрации бендамустина и увеличить концентрацию его активных метаболитов в плазме крови. Требуется осторожность при одновременном применении ингибиторов или индукторов CYP1A2 или рассмотреть возможность альтернативного лечения.

Бендамустин в комбинации с другими миелосупрессивными препаратами усиливает эффект подавления костного мозга и токсические свойства. Как и другие цитостатики бендамустин подавляет выработку антител, усиливая риск инфекции при вакцинации.

Рибомустин аналоги и цены

Всего найдено 29 аналогов Рибомустин
Все аналоги Рибомустин подобраны по международной системе классификации лекарственных средств АТС (анатомо-терапевтическо-химическая классификация).
Действующие вещества: Bendamustine
Укажите ваш точный адрес, чтобы купить Рибомустин в ближайшей аптеке

Аналоги по составу

У нижеперечисленных аналагов Рибомустин совпадают коды ATC. Аналоги подобраны по химической структуре лекарственного препарата и являются наиболее подходящими заменителями. Одинаковый состав, показания к применению, могут отличаться дозы действующих веществ.

Бендамустин-Виста

Аналоги по показанию и способу применения

Аналоги совпадают по коду ATC 4-го уровня. Лекарственные препараты, имеющие различный состав, но могут быть схожи по показанию и способу применения.

Циклофосфан

Эндоксан

Лейкеран

Алкеран

Ифосфамид

Ифолем

Холоксан

Веро-Ифосфамид

Аналоги по коду ATC 3-го уровня

Аналоги совпадают по коду ATC 3-го уровня. Лекарственные препараты, имеющие различный состав, но могут быть схожи по показания и способу применения.

Милеран

Бусильвекс

Треосульфан Медак

Тепадина

Ломустин

Ломустин медак

Темодал

Визтемо

Глиозомид

Оксалиплатино Аккорд Хелскеа

Темозоломид-Тева

Темомедак

Темомид

Темцитал

Тезалом

Темозоломид-Рус

Темозоломид

Дакарбазин

Дакарбазин Медак

Дацин

Все аналоги Рибомустин представлены исключительно в ознакомительных целях и не являются поводом для самостоятельного принятия решения о замене препарата. Перед употреблением препарата проконсультируйтесь с врачом и ознакомьтесь с инструкцией по применению.

Рибомустин инструкция

Инструкция по применению. Противопоказания и форма выпуска.

Латинское название

Форма выпуска

Порошок для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий.

Упаковка

Во флаконе 10 мг концентрата. В упаковке 1 флакон.

Фармакологическое действие

Фармакодинамика

Противоопухолевый препарат с бифункциональной алкилирующей активностью. Механизм действия преимущественно связан с образованием перекрестных сшивок молекул одноцепочечной и двухцепочечной ДНК вследствие алкилирования. В результате этого нарушается матричная функция ДНК и ее синтез. Существуют также данные о том, что бендамустин обладает дополнительными антиметаболическими свойствами (эффектом пуринового аналога).

Фармакокинетика

После однократной 30-минутной в/в инфузии бендамустина в дозе 120 мг/м2 поверхности тела бета-фаза элиминации (T1/2β) составляет 28,3 мин. Vd при 30-минутной в/в инфузии составляет 19,3 л, при последующем систематическом введении и достижении равновесной концентрации Vd составляет от 15,8 до 20,5 л. В системном кровотоке бендамустин активно связывается с белками плазмы (> 95%), главным образом, с альбумином.

Бендамустина гидрохлорид метаболизируется преимущественно в печени. Основным путем выведения бендамустина гидрохлорида из организма является его гидролиз с образованием моногидрокси- и дигидроксибендамустина. В образовании гамма-гидроксибендамустина (М3) и N-десметилбендамустина (М4) в печени задействован изофермент СYР1А2 цитохрома Р450. In vitro бендамустин не ингибирует СYР1А4, СYР2С9/10, СYР2D6, СYР2Е1 и СYР3А4.

Среднее значение общего клиренса после 30-минутной в/в инфузии препарата 12 субъектам в дозе 120 мг/м2 поверхности тела составило 639,4 мл/мин. Около 20% введенной дозы препарата экскретировалось почками на протяжении 24 ч.

С желчью выводятся преимущественно полярные метаболиты.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Пациенты старше 84 лет не включались в исследование фармакокинетики бендамустина, у лиц старше 18 и младше 84 лет фармакокинетические параметры значимо не различались.

Не обнаружено различий в фармакокинетике в зависимости от расы.

Показания

Хронический лимфоцитарный лейкоз (эффективность применения в терапии первой линии по сравнению с другими химиопрепаратами кроме хлорамбуцила не была установлена);
индолентные неходжкинские лимфомы в монотерапии у пациентов, у которых наблюдалось прогрессирование на фоне или в течение 6 месяцев после окончания терапии с включением ритуксимаба и в комбинированной терапии в качестве терапии 1-й линии.

Противопоказания

Умеренная и выраженная печеночная недостаточность;
желтуха;
количество нейтрофилов менее 1500/мкл и/или тромбоцитов менее 75 000/мкл;
хирургические вмешательства менее чем за 30 дней до начала терапии;
инфекции, особенно сопровождающиеся лейкоцитопенией;
детский возраст (отсутствие данных по эффективности и безопасности);
беременность;
период лактации (грудного вскармливания);
повышенная чувствительность к активному веществу или любому из вспомогательных компонентов или их непереносимость.

С осторожностью: следует назначать препарат при легкой печеночной недостаточности, при нарушениях функции почек. Пациенты с наличием в анамнезе серьезных кардиологических заболеваний (инфаркт миокарда, эпизоды ишемии, аритмия) нуждаются в тщательном мониторинге водно-электролитного баланса, в особенности калия, и контроле ЭКГ в процессе терапии Рибомустином.

Применение при беременности и кормлении грудью

Препарат противопоказан при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Особые указания

На фоне терапии следует регулярно, как минимум один раз в неделю контролировать показатели периферической крови и показатели активности печеночных ферментов.

Снижение лейкоцитов, нейтрофилов и тромбоцитов, как правило наблюдается на 14-20 день, восстановление – через 3-5 недель.

Бендамустин обладает тератогенным и мутагенным действием.

Пациентам на фоне терапии и как минимум в течение 6-ти месяцев после его окончания следует использовать надежные методы контрацепции. Мужчинам рекомендуется прибегнуть к криоконсервации спермы до начала лечения в связи с риском бесплодия, обусловленным применением данного препарата.

При попадании на кожу и слизистые оболочки необходимо промыть их водой с мылом.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и другими механизмами, требующими повышенной концентрации внимания

Исследования воздействия препарата Рибомустин на способность управлять транспортными средствами и механизмами не проводились. Однако во время терапии препаратом отмечались атаксия, периферическая невропатия, сонливость. Если подобные явления отмечаются, пациентам следует избегать управления траспортными средствами и работы с механизмами.

Состав

1 флакон содержит:

Активные вещества: бендамустина гидрохлорид 100 мг.

Вспомогательные вещества: маннитол – 120 мг.

Способ применения и дозы

При индивидуальном подборе дозы следует руководствоваться данными специальной литературы.

Рибомустин предназначен для в/в введения.

Хронический лимфоцитарный лейкоз

Рибомустин вводят в дозе 100 мг/м2 поверхности тела в/в в виде 30-минутной инфузии в 1 и 2 дни каждого 28-дневного цикла (до 6 циклов).

В случае развития гематологической токсичности 3-4 степени или негематологической токсичности ≥ 2 степени выраженности введение Рибомустина должно быть отложено как минимум до восстановления показателей абсолютного количества нейтрофилов ≥ 1000/мкл и количества тромбоцитов ≥ 75 000/мкл и/или снижения степени выраженности негематологической токсичности до 1 степени и менее.

Модификация доз при гематологической токсичности: при развитии токсичности 3-4 степени доза препарата при последующих циклах должна быть снижена до 50 мг/м2. В случае повторного возникновения гематологической токсичности 3-4 степени доза препарата должна быть снижена до 25 мг/м2.

Модификация доз при негематологической токсичности: при клинически выраженных признаках 3-4 степени токсичности дозу Рибомустина при последующих циклах следует снизить до 50 мг/м2.

Неходжкинская лимфома

Монотерапия: Рибомустин вводят в дозе 120 мг/м2 в виде 60-минутной инфузии в 1 и 2 дни каждого 21-дневного цикла (до 8 циклов).

Модификация доз при гематологической токсичности: при развитии токсичности 4 степени доза препарата при последующих циклах должна быть снижена до 90 мг/м2. В случае повторного возникновения гематологической токсичности 4 степени доза препарата должна быть снижена до 60 мг/м2.

Модификация доз при негематологической токсичности: при развитии токсичности 3-4 степени дозу Рибомустина при последующих циклах следует снизить до 90 мг/м2. В случае повторного возникновения негематологической токсичности 3-4 степени доза препарата должна быть снижена до 60 мг/м2.

Комбинированная терапия: Рибомустин вводят в дозе 60 мг/м2 поверхности тела в/в в виде 30-минутной инфузии ежедневно с 1-го по 5-й дни, винкристин – в/в в 1-й день, преднизолон – в дозе 100 мг/м2 в/в ежедневно с 1-го по 5-й дни каждого 21- дневного цикла.

Применение у пациентов с нарушением функции печени

На основании фармакокинетических данных, нет необходимости в коррекции дозы у пациентов с нормальной функцией печени (концентрация билирубина в сыворотке крови 3×ВГН) бендамустин применять нельзя.

Применение у пациентов с нарушением функции почек

На основании фармакокинетических данных, нет необходимости в коррекции дозы у пациентов с КК >10 мл/мин.

Правила приготовления раствора для инфузий

Содержимое флакона 25 мг разводят в 10 мл воды для инъекций и встряхивают до полного растворения.

Содержимое флакона 100 мг разводят в 40 мл воды для инъекций и встряхивают до полного растворения.

Полученный бесцветный прозрачный концентрат содержит 2,5 мг/мл бендамустина. После 5-10 минутной экспозиции необходимая доза Рибомустина растворяется в 500 мл 0,9% раствора натрия хлорида для инфузии. Химическая и физическая стабильность данного раствора сохраняется на протяжении 5 ч при комнатной температуре и 5 дней при хранении в холодильнике.

Побочные действия

Нежелательные реакции перечислены по частоте их регистрации в соответствии со следующей градацией:

Со стороны системы кроветворения: очень часто – лейкопения, нейтропения, лимфоцитопения, анемия, тромбоцитопения; часто – кровотечения; очень редко – гемолиз.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто – тошнота, рвота, анорексия, воспаление слизистых оболочек ЖКТ, боль в животе, диспепсия; часто – диарея, запор, гастроэзофагеальный рефлюкс, сухость во рту, повышение активности АЛТ, АСТ, ЩФ, концентрации билирубина; очень редко – геморрагический эзофагит, желудочно-кишечное кровотечение.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто – аритмия, тахикардия, снижение АД; нечасто – выпот в полости перикарда; редко – острая сосудистая недостаточность; очень редко – инфаркт миокарда, сердечно-легочная недостаточность, флебит.

Со стороны дыхательной системы: часто – нарушение функции дыхания, кашель, одышка, свистящее дыхание, назофарингит; очень редко – фиброз легких, первичная атипичная пневмония.

Со стороны нервной системы: очень часто – головная боль, головокружение, бессонница; часто – нарушения вкуса, тревожность, депрессия; редко – повышенная сонливость, афония; очень редко – парестезия, периферическая сенсорная невропатия, антихолинэргический синдром, атаксия, энцефалит.

Дерматологические реакции: очень часто – алопеция; часто – кожная сыпь, кожный зуд, сухость кожи, повышенная ночная потливость, гипергидроз; очень редко – эритема, дерматит, зуд, макулопапулезная сыпь.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто – боль в спине; часто – артралгия, боль в конечностях, боль в костях.

Аллергические реакции: часто – реакции гиперчувствительности (аллергический дерматит, крапивница); редко – анафилактические/анафилактоидные реакции; очень редко – анафилактический шок.

Со стороны половой системы: часто – аменорея; очень редко – бесплодие.

Местные реакции: часто – боль в месте инъекции, эритема; редко – некроз окружающих тканей.

Прочие: очень часто – повышение температуры тела, озноб, усиление болей, слабость, повышенная усталость, снижение массы тела, дегидратация, присоединение вторичных инфекций, гиперурикемия; часто – периферические отеки, гипокалиемия; редко – сепсис; очень редко – синдром лизиса опухоли.

Лекарственное взаимодействие

Никаких специальных исследований лекарственного взаимодействия не проводилось.

Активные метаболиты бендамустина, гамма-гидроксибендамустин (М3) и N-десметил-бендамустин (М4) образуются под действием CYP1A2. Ингибиторы CYP1A2 (например, флувоксамин, ципрофлоксацин) потенциально могут увеличить концентрацию бендамустина и уменьшить концентрацию активных метаболитов в плазме крови. Индукторы CYP1A2 (например, омепразол, курение) потенциально могут уменьшить плазменные концентрации бендамустина и увеличить концентрацию его активных метаболитов в плазме крови. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении ингибиторов или индукторов CYP1A2 или рассмотреть возможность альтернативного лечения.

Передозировка

При применении максимальной однократной дозы 280 мг/м2 у пациентов на 7-21 день наблюдались нарушения на ЭКГ, включая удлинение интервала QT, синусовая тахикардия, изменения сегмента ST и зубца T и блокада передней ветви левой ножки пучка Гиса.

Специфический антидот неизвестен. В случае возможной передозировки следует тщательно наблюдать за пациентом, включая мониторинг гематологических показателей и показателей ЭКГ. Лечение симптоматическое. Диализ малоэффективен.

Условия хранения

Хранить в недоступном для детей, защищенном от света месте при температуре не выше 25°С.

Рибомустин – инструкция по применению

Порошок для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий.

Состав

Описание

Лиофилизированный порошок белого цвета, микрокристаллический.

Фармакотерапевтическая группа

Противоопухолевый препарат, алкилирующее средство

Код АТХ

Фармакодинамика:

Бендамустин является противоопухолевым препаратом с бифункциональной алкилирующей активностью. Механизм действия преимущественно связан с образованием перекрестных сшивок молекул одноцепочечной и двухцепочечной ДНК вследствие алкилирования. В результате этого нарушается матричная функция ДНК и ее синтез. Существуют также данные о том что бендамустин обладает дополнительными антиметаболическими свойствами (эффектом пуринового аналога).

Антинеопластический эффект бендамустина был подтвержден в многочисленных исследованиях in vitro на различных опухолевых клеточных линиях (рак молочной железы немелкоклеточный и мелкоклеточный рак легкого рак яичников и различные виды лейкоза а также рак толстой кишки меланома почечноклеточная карцинома злокачественные новообразования предстательной железы и головного мозга) и in vivo – на различных экспериментальных моделях опухолей (меланома рак молочной железы саркома лимфома лейкоз и мелкоклеточный рак легкого). Бендамустин не демонстрирует или демонстрирует лишь в незначительной степени перекрестную резистентность в человеческих опухолевых клеточных линиях с различными механизмами устойчивости.

Это частично объясняется взаимодействием с ДНК которое по сравнению с другими алкилирующими средствами длится дольше (например была обнаружена только частичная перекрестная резистентность с другими алкилирующими средствами такими как циклофосфамид кармустин или цисплатин). Кроме того в клинических исследованиях было обнаружено что не существует полной перекрестной резистентности между бендамустином и антрациклинами или алкилатами.

Фармакокинетика:

После однократной 30-минутной внутривенной инфузии бендамустина в дозе 120 мг/м 2 поверхности тела бета-фаза элиминации (T1/2β) составляет 283 мин. Объем распределения при 30-минутной внутривенной инфузии составляет 193 л при последующем систематическом введении и достижении равновесной концентрации объем распределения

составляет от 158 до 205 л. В системном Кровотоке бендамустин активно связывается с белками плазмы (> 95%) главным образом с альбумином.

Бендамустина гидрохлорид метаболизируется преимущественно в печени. Основным путем выведения бендамустина гидрохлорида из организма является его гидролиз с образованием моногидрокси- и дигидроксибендамустина. В образовании гамма-гидроксибендамустина (М3) и N-десметилбендамустина (М4) в печени задействован изофермент CYP 1А2 цитохрома Р450. In vitro бендамустин не ингибирует CYP 1А4 CYP 2С9/10 CYP 2D6 CYP 2Е1 и CYP ЗА4.

Элиминация и экскреция

Среднее значение общего клиренса после 30-минутной внутривенной инфузии препарата 12 субъектам в дозе 120 мг/м 2 поверхности тела составило 6394 мл/мин. Около 20 % введенной дозы препарата экскретировалось почками на протяжении 24 часов.

Количества экскретируемого с почками неизмененного бендамустина и его метаболитов располагается в порядке убывания следующим образом: моногидроксибендамустин > бендамустин > дигидроксибендамустин > окисленный метаболит > N-десметилбендамустин. С желчью выводятся преимущественно полярные метаболиты.

Фармакокинетика у различных групп пациентов

Пациенты с нарушенной функцией печени: при 30-70% опухолевом поражении печени и незначительно сниженной функцией печени (сывороточный билирубин max) времени достижения максимальной концентрации (t _max) площади под кривой “концентрация-время” (AUC) периода полувыведения (Т1/2β) объема распределения и выведения.

Пациенты с нарушением функции почек: фармакокинетические параметры у пациентов с клиренсом креатинина >10 мл/мин в том числе находящиеся на диализе не отличались существенно от таковых у пациентов с нормальной функцией почек в отношении Сmах tmах АUСТ1/2β объема распределения и выведения.

Пожилые пациенты: пациенты старше 84 лет не включались в исследование фармакокинетики бендамустина у лиц старше 18 и младше 84 лет фармакокинетические параметры значимо не различались.

Не обнаружено различий в фармакокинетике в зависимости от расы.

Показания:

Хронический лимфоцитарный лейкоз (эффективность применения в терапии первой линии по сравнению с другими химиопрепаратами кроме хлорамбуцила не была установлена).
Индолентные неходжкинские лимфомы в монотерапии у пациентов у которых наблюдалось прогрессирование на фоне или в течение 6 месяцев после окончания терапии с включением ритуксимаба и в комбинированной терапии в качестве терапии 1-ой линии.
Терапия первой линии множественной миеломы (II стадия с прогрессированием или III стадия по Дьюри-Сальмону) в комбинации с преднизолоном для пациентов старше 65 лет которым не показана аутологичная трансплантация стволовых клеток и у которых имеются клинические проявления нейропатии на момент постановки диагноза препятствующие использованию терапии с включением талидомида или бортезомиба.

Противопоказания:

– Гиперчувствительность к активному веществу или любому из вспомогательных компонентов или их непереносимость;

– Беременность и лактация;

– Умеренная и выраженная печеночная недостаточность;

– Количество нейтрофилов менее 1500/мкл и/или тромбоцитов менее 75000/мкл;

– Хирургические вмешательства менее чем за 30 дней до начала терапии;

– Инфекции особенно сопровождающиеся лейкоцитопенией;

– Детский возраст (отсутствие данных по эффективности и безопасности).

С осторожностью:

При легкой печеночной недостаточности при нарушениях функции почек.

Пациенты с наличием в анамнезе серьезных кардиологических заболеваний (инфаркт миокарда эпизоды ишемии аритмия) нуждаются в тщательном мониторинге водноэлектролитного баланса в особенности калия и контроле ЭКГ в процессе терапии Рибомустином.

Способ применения и дозы:

Монотерапия: Рибомустин 100 мг/м2 поверхности тела внутривенно в виде 30 минутной инфузии в 1 и 2 дни каждого 28 дневного цикла (до 6 циклов).

В случае развития гематологической токсичности 3-4 степени или негематологической токсичности > 2 степени выраженности введение Рибомустина должно быть отложено как минимум до восстановления показателей абсолютного количества нейтрофилов > 1000/мкл и количества тромбоцитов > 75000/мкл и/или снижения степени выраженности негематологической токсичности до > 1 степени.

Монотерапия: Рибомустин 120 мг/м2 в виде 60 минутной инфузии в 1 и 2 дни каждого 21 дневного цикла (до 8 циклов)

Модификация доз при негематологической токсичности: при развитии токсичности 3-4 степени дозу Рибомустина при последующих циклах следует

снизить до 90 мг/м2. В случае повторного возникновения негематологической токсичности 3-4 степени доза препарата должна быть снижена до 60 мг/м2.

Комбинированная терапия: Рибомустин 60 мг/м2 поверхности тела внутривенно в виде 30 минутной инфузии ежедневно с 1 по 5 дни винкристин внутривенно в 1 день преднизолон 100 мг/м2 внутривенно ежедневно с 1 по 5 дни каждого 21 дневного цикла.

Рибомустин 120-150 мг/м2 поверхности тела внутривенно в 1 и 2 день в сочетании с преднизолоном 60 мг/м2 внутривенно или внутрь с 1 по 4 день каждые 4 недели.

На основании фармакокинетических данных нет необходимости в коррекции дозы у пациентов с нормальной функцией печени (концентрация билирубина в

сыворотке крови

билирубина выше ВГН в 1.5-3 раза) или тяжелой печеночной недостаточности (концентрация билирубина в сыворотке крови > 3 X ВГН) бендамустин применять нельзя.

На основании фармакокинетических данных нет необходимости в коррекции дозы у пациентов с клиренсом креатинина>10 мл/мин.

Полученный бесцветный прозрачный концентрат содержит 25 мг/мл бендамустина. После 5-10 минутной экспозиции необходимая доза Рибомустина растворяется в 500 мл 09% раствора натрия хлорида для инфузии. Химическая и физическая стабильность данного раствора сохраняется на протяжении 5 часов при комнатной температуре и 5 дней при хранении в холодильнике.

С микробиологической точки зрения препарат следует вводить сразу же после приготовления раствора если метод разведения не исключает возможности его микробного обсеменения.

Если готовый к использованию препарат не вводится сразу же после приготовления ответственность за время и условия хранения готового раствора несет приготовившее его лицо.

Побочные эффекты:

Нежелательные реакции перечислены по частоте их регистрации в соответствии со следующей градацией: часто: от > 1/100 до < 1/10 нечасто: от >1/1000 до < 1/100 редко: от >1/10 000 до < 1/1000 частота неизвестна (имеющиеся данные не позволяют определить частоту).

Со стороны органов кроветворения: очень часто – лейкопения нейтропения лимфоцитопения анемия тромбоцитопения; часто – кровотечения; очень редко – гемолиз.

Со стороны системы пищеварения: очень часто – тошнота рвота анорексия воспаление слизистых оболочек желудочно-кишечного тракта боль в животе диспепсия; часто – диарея запор гастроэзофагеальный рефлюкс сухость во рту повышение активности аланинаминотрансферазы аспартатаминотрансферазы щелочной фосфатазы концентрации билирубина; очень редко – геморрагический эзофагит желудочно-кишечное кровотечение

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто – аритмия тахикардия снижение артериального давления; нечасто – выпот в полости перикарда; редко – острая сосудистая недостаточность; очень редко – инфаркт миокарда сердечно-легочная недостаточность флебит.

Со стороны дыхательной системы: часто – нарушение функции дыхания кашель одышка свистящее дыхание назофарингит; очень редко – фиброз легких первичная атипичная пневмония.

Со стороны нервной системы: очень часто – головная боль головокружение бессонница; часто – нарушения вкуса тревожность депрессия; редко – повышенная сонливость афония; очень редко – парестезия периферическая сенсорная нейропатия антихолинэргический синдром атаксия энцефалит.

Со стороны кожи и кожных придатков: очень часто – алопеция; часто – кожная сыпь кожный зуд сухость кожи повышенная ночная потливость гипергидроз; очень редко – эритема дерматит зуд макулопапулезная сыпь.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто – боль в спине; часто – артралгия боль в конечностях боль в костях.

Со стороны иммунной системы: часто – реакции гиперчувствительности (аллергический дерматит крапивница); редко – анафилактические/анафилактоидные реакции; очень редко – анафилактический шок.

Со стороны репродуктивной системы: часто – аменорея; очень редко – бесплодие.

Местные реакиии: часто – боль в месте инъекции эритема; редко – некроз окружающих тканей.

Прочие: очень часто – повышение температуры тела озноб усиление болей слабость повышенная усталость снижение массы тела дегидратация присоединение вторичных инфекций гиперурикемия; часто – периферические отеки гипокалиемия; редко – сепсис; очень редко – синдром лизиса опухоли.

Передозировка:

При применении максимальной однократной дозы 280 мг/м 2 у пациентов на 7-21 день наблюдались нарушения на ЭКГ включая удлинение интервала Q-T синусовая тахикардия изменения сегмента ST и зубца Т и блокада передней ветви левой ножки пучка Гиса. Специфический антидот неизвестен. В случае возможной передозировки следует тщательно наблюдать за пациентом включая мониторинг гематологических показателей и показателей ЭКГ. Лечение симптоматическое. Диализ малоэффективен.

Взаимодействие:

Никаких специальных исследований лекарственных взаимодействий не проводилось. Активные метаболиты бендамустина гамма-гидроксибендамустин (М3) и N-десметил- бендамустин (М4) образуются под действием Р450 CYP1A2. Ингибиторы CYP1A2 (например флувоксамин ципрофлоксацин) потенциально могут увеличить концентрацию бендамустина и уменьшить концентрацию активных метаболитов в плазме крови. Индукторы CYP1A2 (например омепразол курение) потенциально могут уменьшить плазменные концентрации бендамустина и увеличить концентрацию его активных метаболитов в плазме крови. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении ингибиторов или индукторов CYP1A2 или рассмотреть возможность альтернативного лечения.

Бендамустин в комбинации с другими миелосупрессивными препаратами усиливает эффект подавления костного мозга и токсические свойства. Как и другие цитостатики бендамустин подавляет выработку антител усиливая риск инфекции при вакцинации.

Особые указания:

Лечение Рибомустином следует проводить под наблюдением врача имеющего опыт работы с противоопухолевыми препаратами.

На фоне терапии следует регулярно как минимум один раз в неделю контролировать показатели периферической крови и показатели активности “печеночных” ферментов. Снижение лейкоцитов нейтрофилов и тромбоцитов как правило наблюдается на 14-20 день восстановление – через 3-5 недель.

При использовании Рибомустина отмечено изменение функции почек поэтому во время лечения необходимо обеспечить тщательный мониторинг функции почек.

В случае экстравазации инфузию следует немедленно прекратить с последующим охлаждением места введения и поднятием руки где произошла экстравазация. Оставшийся препарат должен быть введен в другую вену.

Бендамустин обладает тератогенным и мутагенным действием. Пациентам на фоне терапии и как минимум в течение 6-ти месяцев после его окончания следует использовать надежные методы контрацепции. Мужчинам рекомендуется прибегнуть к криоконсервации спермы до начала лечения в связи с риском бесплодия обусловленным применением данного препарата. При попадании на кожу и слизистые оболочки необходимо промыть их водой с мылом.

Влияние на способность управлять трансп. ср. и мех.:

Исследования воздействия препарата рибомустин на способность управлять транспортными средствами и механизмами не проводились.

Однако во время терапии препаратом отмечались атаксия периферическая нейропатия сонливость. Пациенты в случае если у них отмечаются подобные явления должны избегать управления транспортными средствами и работы с механизмами.

Форма выпуска/дозировка:

Порошок для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий 25 мг и 100 мг.

Упаковка:

Дозировка 25 мг: по 55 мг лиофилизированного порошка во флакон из коричневого стекла I типа объемом 26 мл с резиновой пробкой и развальцованным съемным алюминиевым колпачком предназначенным только для однократного использования. По 1 5 10 или 20 флаконов вместе с инструкцией по применению в картонную пачку.

Дозировка 100 мг: по 220 мг лиофилизированного порошка во флакон из коричневого стекла I типа объемом 60 мл с резиновой пробкой и развальцованным съемным алюминиевым колпачком предназначенным только для однократного использования. По 1 или 5 флаконов вместе с инструкцией по применению в картонную пачку.

Условия хранения:

В защищенном от света месте при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности:

Не использовать по истечении срока годности.

Условия отпуска

Производитель

Теммлер Верке ГмбХ, Weihenstephanerstrasse 28, 81637 Munchen, Germany, Германия

Владелец регистрационного удостоверения/организация, принимающая претензии потребителей:

Астеллас Фарма Юроп Б.В.

Рибомустин – цена, наличие в аптеках

Указана цена, по которой можно купить Рибомустин в Москве. Точную цену в Вашем городе Вы получите после перехода в службу онлайн заказа лекарств:

Описание препарата РИБОМУСТИН (RIBOMUSTIN)

Порошок для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий в виде лиофилизированного микрокристаллического порошка белого цвета.

1 фл.
бендамустина гидрохлорид	100 мг